WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ.


На правах рукописи






Панкова Юлия Николаевна







НОВЫЕ КОМПОЗИЦИОННЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИ(3-ГИДРОКСИБУТИРАТА) ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.


Специальность 05.17.06 – технология и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва – 2007

Работа выполнена на кафедре Химии и физики полимеров и полимерных материалов им. Б.А. Догадкина Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ) и в Институте химической физики им. Н.Н.Семенова, РАН в отделе Динамики химических и биологических процессов.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Иорданский Алексей Леонидович


Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

Власов Станислав Васильевич



доктор химических наук,

Фельдштейн Михаил Майорович



Ведущая организация: Институт биохимической физики им. Н.М. Эммануэля. РАН.

Защита состоится 23 апреля 2007 года в 16.30 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.120.07 в Московской государственной академии тонкой химической технологии им М.В.Ломоносова (МИТХТ) по адресу: 119831 Москва, ул. М.Пироговская, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В.Ломоносова

Отзывы на автореферат направлять по адресу: 119571, Москва,

пр. Вернадского, 86, МИТХТ им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан 23 марта 2007г.

Автореферат размещен на сайте http://www.mitht.ru 23 марта 2007г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор физико-математических наук,

профессор ____________ В.В.Шевелев.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. Разработка новых биоразлагаемых полимерных материалов для упаковочной промышленности, сельского хозяйства и особенно для медицины представляет чрезвычайно актуальную научно-техническую задачу современной науки. Одним из перспективных направлений создания новых способов введения лекарственных препаратов является конструирование имплантируемых и инъекционных полимерных систем для контролируемой доставки инкапсулированных лекарственных веществ (ЛВ). Анализ мирового рынка медицинских лекарственных препаратов свидетельствует о том, что наиболее перспективными продуктами являются биоразлагаемые полимерные материалы на основе полилактидов, полигликолидов и, в последнее время, - бактериального поли(3-гидроксибутирата) (ПГБ) как наиболее распространенного представителя новейшего класса природных полимеров -полигидроксиалканоатов. В последнее время в МИТХТ интенсивно разрабатываются методы модификации эксплуатационных свойств ПГБ путем его смешения с известными синтетическими полимерами (ПЭ, ПВА и др.). Сложность количественного описания кинетики высвобождения ЛВ связана с необходимостью учета специфики состояния полимерной композиции, т.е. ее структуры и морфологии. Более того, среди научных и патентных публикаций в указанной области лишь крайне ограниченное число работ описывает транспорт в терапевтических матрицах, полученных из смесевых композиций. Поэтому данная работа включает разработку и изучение как самого ПГБ, так и его смесевой композиции с сополимером полиамида (ПА), как направленный поиск новых терапевтических систем, способных длительное время (месяц и более) осуществлять контролируемое высвобождение лекарственного вещества с учетом диффузии и гидролитического разложения. Одновременно, данное исследование способствует снижению стоимости, пока еще достаточно дорогого, бактериального ПГБ.

Цель и задача исследований. Целью настоящей работы является формулировка принципов разработки новых биоразлагаемых систем на основе ПГБ и полиамида (ПА), включающих структурно-морфологические особенности и сорбционно-диффузионные характеристики лекарственного модельного вещества – антисептика (фурациллина).

При этом решались следующие задачи:

  1. Найти оптимальный метод получения полимерных пленок исследуемой смеси полимеров (ПГБ и ПА).
  2. Получить данные о структуре смесевых композиций ПГБ-ПА как функции состава, так и способа получения.
  3. Исследовать ряд физико-химических характеристик, отражающих особенности структуры и эксплуатационное поведение смесевых композиций.
  4. Исследовать кинетические особенности высвобождения сорбционно-диффузионные характеристики воды и лекарственного вещества, а также выяснить механизм сопряжения деструктивного и диффузионного процессов высвобождения.



Научная новизна.

  • Настоящая работа является первым систематическим исследованием научно-технического характера по сравнительному изучению структуры, диффузии, термофизических свойств системы ПГБ – ПА как специальных матриц для контролируемой доставки лекарств.
  • Впервые представлена кинетика контролируемого высвобождения низкомолекулярного антисептика, дан математический анализ и предложен механизм сопряжения диффузионного процесса и гидролитической деструкции, ответственных за скорость высвобождения лекарства как из исходного ПГБ, так и его смесей с ПА.
  • Установлено влияние структуры системы ПГБ-ПА на транспортные характеристики воды и лекарственного вещества. Представлена зависимость транспортных коэффициентов как воды так и лекарства от концентрации ПГБ и концентрации самого антисептика.
  • Методами ДСК, РСА, СЭМ и ИК-фурье спектроскопии впервые исследованы структурно-морфологические особенности полимерных смесевых систем ПГБ-ПА. Большое внимание уделено морфологии и кристаллической структуре полимеров и ее изменению в процессе функционирования в водной среде.

Практическая значимость. Настоящее исследование способствует разработке новых высокоэффективных терапевтических систем, предназначенных для контролируемой подачи антисептика (фурацилина) при лечении социально-значимых заболеваний. Задачи, решаемые в данной работе, во-первых, позволят замещать высокостоимостный ПГБ на его более дешевую смесевую композицию, во-вторых, потенциально приведут к импортозамещению дорогостоящих лекарственных препаратов. Продемонстрирована методика получения нового биоразлагаемого материала для медицины. Определены оптимальные дозировки модельного лекарственного вещества.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международном симпозиуме по анализу, деградации и стабилизации полимеров и биополимеров (2003г Университет Аликанте, Испания), Европейской конференции “Евросмеси и Евронаполнители” (2005, Брюгге, Бельгия), Молодежная Конференция ИХБФ – вузы (2004, Москва). Конкурс молодых ученых МИТХТ, с присуждением премии А. Б. Догадкина (МИТХТ, Москва 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов, списка литературы. Работа содержит 51 рисунок, 18 таблиц 154 библиографических ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении представлена актуальность выбранной темы, дана характеристика научной новизны, обосновано теоретическое и практическое значение работы.


Глава 1. Литературный обзор.

В литературном обзоре рассмотрены основные физико-химические свойства ПГБ, особенности его взаимодействия с водой и органическими растворителями. Здесь же описаны области применения ПГБ и его ограничения эксплуатационных характеристик (повышенная хрупкость). Впервые дан обзор структуры и свойств смесевых композиций ПГБ с различными типами полимеров и различной совместимости.

Глава 2. Экспериментально-методическая часть.

Для проведения исследований структуры, диффузии и гидролитической деструкции смесевых композиций использовали комплекс современных инструментальных методов физико-химического анализа. Для оценки структуры на химическом уровне, а также для расчета концентрации компонентов в смеси применяли инфракрасную спектроскопию (ИКС). Измерения спектров пленок исходных полимеров и их смесей проводили на фурье-ИК-спектрометре фирмы Perkin-Elmer. Следующий кристаллический уровень был исследован методами рентгеноструктурного анализа в области больших углов рассеяния (БУРСА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Рентгенограммы БУРСА получали фотометрическим методом на рентгеновской оптически-фокусирующей камере (Baird & Tatlok, Англия) с фокусировкой рентгеновского пучка стеклянным зеркалом по схеме Франкса (рентгеновская трубка БСВ25Сu, Ni-фильтр, рентгеновская пленка Тасма РТ-1). Термограммы индивидуальных полимеров и их смесей получали с помощью микрокалориметра Perkin-Elmer DSC-7. Методы сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и малоугловое рентгеновское рассеяние (МУ РСА) использовали для оценки морфологии и пористости пленок смеси ПГБ-ПА. В этом случае использовали автоматизированный дифрактометр с линейным координатным детектором, изготовленным в Объединенном институте ядерных исследований (г. Дубна) и электронный микроскоп фирмы JEOL марки ISM-5300LV, соответственно. Образцы пленок обрабатывали напылением золота в плазменном разряде установки GSC-1100E для контрастирования. Термогравиметрический анализ (ТГА) был привлечен, чтобы характеризовать состав смеси и ее термостойкость с помощью анализатора Perkin-Elmer TGA-7. Кроме того, параллельно структурным методам, смеси и их исходные полимеры изучались с точки зрения диффузионно-сорбционного поведения. Диффузию воды и потерю массы образцов в процессе высвобождения измеряли методом вакуумной гравиметрии на весах МакБена по стандартной методике. Ультрафиолетовая спектроскопия была использована для количественных измерений концентрации, высвободившегося лекарственного вещества в стандартной кварцевой ячейке спектрофотометра Beckman DU-65.

В качестве объектов исследования были использованы ПГБ, сополимер ПА 54С и их смеси. Полигидроксибутират получен микробиологическим синтезом компанией BIOMER® (Германия) Lot 26/8. Средневязкостная молекулярная масса ММПГБ = (3,25±0,15)105 г/моль была определена методом вискозиметрии растворов ПГБ в хлороформе. Плотность ПГБ = 1,254±0,002 г/см3, модуль эластичности = 3,54±0,48 ГПа, относительное удлинение при разрыве = ~6%. Смола ПА54С представляет собой сополимер гексаметиленадипината и -капролактама (1 : 1) c Мn= (1,94 ± 0,06)·104, содержание амидных групп 38%, содержание концевых групп NH2 (5,0 ± 0,1)·10-2 и групп COOH (5,3 ± 0,1)·10-2 г-экв/кг. В качестве модельного медицинского препарата использовался распространенный антисептик 5-нитрофурфурилиден семикарбазон (фурациллин) с молекулярной массой ММ=198 г/моль. Пленки смесевых композиций при массовом соотношении 2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:8 и 1:19 были приготовлены путем

а) последовательного растворения полимерных компонентов в диоксане, хлороформе, этиловом спирте и муравьиной кислоте с последующим удалением (испарение) растворителя по методике, использованной ранее;

б) прессованием расплава на специально разработанной в ИХФ РАН установке при температурах вблизи 175 оC и контроле температуры расплава с помощью термопары.

Глава 3. Структурные и морфологические характеристики смесевых композиций ПГБ - ПА различного состава.

3.1. ДСК термограммы смесей ПГБ-ПА и их интерпретация.

Измерения термограмм методом ДСК позволили сделать заключение о поведении кристаллической фазы исследуемых смесей ПГБ-ПА и их исходных полимеров (ПГБ и ПА) как в процессе кристаллизации, так и плавления. На рисунке 1 для сравнения показана совокупность пиков плавления для вышеуказанных исходных полимеров ПГБ, ПА и их смесевой композиции в массовом соотношении 1:1.

Путем прогрева образцы приведены в равновесное состояние и могут быть сопоставлены по интенсивности сигнала (мощности теплового потока), отложенного по оси ординат. Критерием равновесности полимерных структур было совпадение термограмм после последовательной циклической обработки нагрев-охлаждение.

Максимумы на термограммах рисунка соответствуют фазовому переходу – плавлению образцов, происходящему в достаточно узком диапазоне температур. При разработке новых полимерных смесей мы специально выбирали компоненты, температуры плавления (ТМ) которых близки друг к другу: 175,7Со для ПГБ и 168,3Со для ПА. В силу близости приведенных величин TM переработки этих полимеров в расплаве становится более технологичной.

В работе также регистрировались термограммы смесей ПГБ-ПА различного состава, где доминирующей в составе является полиамид. Массовое соотношение двух полимеров, ПГБ:ПА, варьируется как 1:2, 1:4; 1:8; и 1:19. Для предельной по концентрации ПА смеси 1:19 наблюдается противоположная картина (если сравнить пик смеси 1:1 на рис.1). Для смеси ПГБ:ПА (1:19) виден единственный пик, но принадлежащий уже ПА.

Для смесей с соотношением 8:1 и 4:1 пики плавления имеют бимодальный характер, принадлежащий каждому из компонентов. Положения максимумов на температурной шкале, т.е. температуры плавления смешиваемых компонентов, представлены в таблице 1.

Рис. 1. Сравнение термограмм плавления (A) и кристаллизации (Б), полученных для исходных пленок 1-ПА, 2- ПГБ и их смеси 3-ПА:ПГБ=1: 1.

Таблица 1.

Температуры плавления индивидуальных полимеров и их смесей ПА/ПГБ переменного состава.

Массовое соотношение компонентов (ПА/ПГБ) Температура плавления ПГБ, ТоС Температура плавления ПА, ТоС
1:0 (100% ПА) 19:1(95%) 8:1(89%) 4:1(80%) 2:1(67%) 1:1(50%) 0:1 (0% ПА) - - 168,5 169,1 169,8 170,5 175,7 168,3 161,9 160,3 163,0 - - -

Результаты этой таблицы показывают, что положения температур плавления ПГБ в смеси и ПА в смеси смещаются в область низких температур, по мере того как возрастает концентрация противоположного полимера (ПА для ПГБ и ПГБ для ПА). Такое снижение величины ТM позволяет перерабатывать биополимер в расплаве при более низких температурах, чем температура начала деструкции (около 190 оС).

Анализ кристаллизации смесей ПГБ-ПА и их индивидуальных полимеров был проведен на основании кривых охлаждения, представленных на рисунке 2. Практически для всех смесей на кривых охлаждения ДСК наблюдаются два разрешенных экзотермических пика, которые принадлежат каждому из полимерных компонентов. Было показано, что низкотемпературный пик кристаллизации принадлежит ПГБ, плавящемуся при более высокой температуре, чем полиамид. Высокотемпературный пик возникает при кристаллизации ПА. Следовательно, степень переохлаждения (разница температур плавления (ТМ) и кристаллизации (ТС)) в смеси существенно выше для жесткоцепного и высококристаллического ПГБ, чем для ПА.



Рис. 2. Термограммы охлаждения (кристаллизации) расплавов смесей ПГБ и ПА различного состава. 1-ПА:ПГБ=2:1, 2-ПА:ПГБ=4:1, 3-ПА:ПГБ=8:1, 4-ПА:ПГБ=19:1

Высокая степень переохлаждения, т.е отсутствие кристаллизации в сильно переохлажденной смеси вплоть до 60 оС свидетельствует о сильной заторможенности движения цепей ПГБ, не способных участвовать в процессе кристаллизации. Напротив, ПА, переохлажденный до 115-120 оС, уже начинает интенсивно кристаллизоваться. Причем наличие в расплаве ПА другого компонента (ПГБ) заметно влияет на условия его кристаллизации: степень переохлаждения ПА с ростом содержания ПГБ падает, а температура кристаллизации проходит через минимум, т.е. вначале падает, а затем слегка возрастает.

Для переохлажденного расплава ПГБ наличие второго компонента также снижает температуру кристаллизации, т.е. создает стерические препятствия для образования кристаллической фазы.

Для кристаллических структур, сформированных из раствора или расплава, температуры плавления практически одинаковы. Близость температур плавления пленок, полученных прессованием или испарением растворителя, свидетельствует о подобии строения и организации кристаллических структур, сформированных в различных условиях. Анализ интегральных удельных теплот, измеренных с помощью ДСК кривых показывает падение кристалличности ПГБ при смешении с полиамидом. Влияние другого компонента на способность кристаллизоваться, по-видимому, также связано с взаимодействием амидных и сложноэфирных групп в охлаждаемой системе. Степени кристалличности, рассчитанные на основании измерения площадей пиков плавления, представлены в следующей таблице 2.

Таблица 2.

Степень кристалличности ПГБ в смеси с ПА различного состава.

Соотношение компонентов ПГБ : ПА Удельная высвободившаяся теплота Дж/г Степень кристалличности ПГБ, %
100% 50% 33% 20% 0% 91,8 77,9 56,1 39,3 18,7 78 66 48 33 16

Относительная ошибка измерения составляет 6% (для индивидуальных полимеров) и 9% (для смесевых композиций).

3.2. Результаты сканирующей электронной микроскопии.

Для выяснения особенностей морфологии пленок смесей ПГБ и ПА, сформированные из расплава и раствора, были получены микрофотографии поверхностей пленок, зафиксированные методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ).

На микрофотографиях образцов ПГБ показаны эти весьма существенные различия – см. рисунки 3.а и 3.б для биополимера после испарения растворителя (хлороформа) и после плавления и прессования, соответственно.

Для всех прессованных образцов как исходных ПГБ и ПА, так и смесей наблюдается достаточно однородная текстура, зафиксированная при охлаждении образца до комнатной температуры (см., например, рис.4б).

Для пленок, полученных комбинацией последовательного испарения растворителей по схеме диоксан – хлороформ (или этиловый спирт для ПА), морфология более сложная. Во-первых, практически все образцы имеют достаточно развитую структуру микропор, геометрия которых отдаленно напоминает сферическую. Испарение растворителя с достаточно умеренной скоростью в течение 3х – 4х суток приводит к образованию не сквозных микропор округлой формы и достаточно рельефную поверхность как в исходном биополимере (рис.3а), так и в смеси (рис.4а). Рельефность поверхности образуется за счет агломерации мелких сферических частиц размером 500 – 1000 нм. Напомним, что ПГБ в исходной клетке бактерии, т.е. в нативном состоянии, существует и накапливается также в виде микрогранул. По-видимому, после растворения ПГБ при кипячении и последующего удаления растворителя макромолекулы ПГБ вновь возвращаются к исходной структуре, что и приводит к достаточно сложной морфологии биополимерных пленок. В работе дан численный анализ распределения пор по размерам диаметра. Как показывает это распределение, в полимерных матрицах преобладают поры размером 5 мкм.

А Б

Рис. 3. СЭМ микрофотографии пленок ПГБ, полученных по 2х-стадийной схеме диоксан-хлороформ, испарением растворителя (хлороформа) (А) и прессованием расплава (Б). Увеличение х2000.

А Б

Рис.4. СЭМ микрофотографии смесевых пленок ПГБ-ПА с соотношением компонентов 1:1, полученных испарением растворителя (А) и прессованием расплава (Б). Увеличение х1000.

3.3 Результаты термогравиметрического анализа.

Разработка новых композитных полимерных материалов, способных к контролируемому биоразложению, требует, во-первых, надежного знания соотношения компонентов в полимерной композиции. С другой стоны, для успешного получения этих материалов необходимо знать не только температуру плавления (кристаллизации) смеси, но и ее температуру разложения. Для решения этих задач нами использовался метод термогравиметрического анализа (ТГА). На рис. 5 представлены термограммы ТГА, полученные для исходных полимеров (крайние кривые) и их смесевых составов. Для того, чтобы окислительные процессы не искажали характер термического распада эксперимент был проведен в атмосфере азота при отсутствии кислорода воздуха.


Рис. 5. ТГА термограммы смесевых композиций ПА:ПГБ с различным соотношением полимерных компонентов. Термограммы ПГБ и полиамида. 1- ПА:ПГБ=1:0, 2- ПА:ПГБ=0:1, 3- ПА:ПГБ=1:1, 4- ПА:ПГБ=2:1, 5- ПА:ПГБ=4:1, 6- ПА:ПГБ=8:1, 7- ПА:ПГБ=19:1

На рис. 5 показано, что температурные области разложения исходных полимеров ПГБ и ПА не пересекаются, что упрощает анализ результатов ТГА. Для всех смесевых композиций наблюдаются два характерных участка, где потеря веса композиции происходит с различной интенсивностью. Скорости падения веса образца с нарастанием температуры различны: более высокие на начальном участке и более плавные, замедленные на конечном.

Сопоставление этих кривых с кривыми исходных полимеров можно сделать вывод, что начальный участок потери веса при пиролизе характерен для ПГБ, а завершающий – для ПА.

Для всех композиционных систем характерна точка перегиба, т.е. точка потери веса на шкале температур, в области которой заканчивается деградация ПГБ и начинает преобладать терморазлажение ПА. Положение этой точки на термограммах ТГА зависит от состава и на оси потери веса (масс.%) значения, ей принадлежащие, достаточно близко соответствуют составу полимерной композиции. Не смотря на несколько более высокое значение температуры плавления ПГБ по сравнению с ПА, его область термического разложения (190 – 275 оС) расположена существенно ниже, чем соответствующая температурная область ПА (330 - 470 оС). По мере возрастания содержания ПА в смеси, смещение точки перегиба в область высоких температур может свидетельствовать о взаимодействии макромолекул ПГБ и ПА и небольшому стабилизирующему эффекту, который оказывает более термостойкий ПА на менее устойчивый к термическому разложению ПГБ.

Глава 4. Кинетика контролируемого высвобождения антисептиков из композиций ПГБ-ПА.

4.1. Диффузия и сорбция воды в смесевых композициях ПГБ-ПА.

Хорошо известно, что вода, проникая в полимерную матрицу, может влиять как на физико-химические и механические свойства полимеров, так и на потоки третьего низкомолекулярного компонента (электролита, лекарственного вещества). Поэтому вначале была измерена равновесная сорбция воды в исследуемых композициях ПГБ-ПА, которые можно отнести к умеренно гидрофильным полимерам, т.е. системам, занимающим промежуточное положение между гидрофильными и гидрофобными полимерами. Для пленок смесей различного состава, которые были приготовлены из расплава или из раствора, на рис. 6 показаны зависимости равновесного водопоглощения.



Рис. 6. Изотермы сорбции воды смесями ПГБ-ПА при различном соотношении компонентов. 25оС, р/ро =1. 1 пленка толщиной 100мкм, получена методом прессования при 170 оС; 2 пленка толщиной 110 мкм получена из раствора испарением растворителя, 3 та же пленка, что и образец 2, но содержит 7,5% антисептика.

Как видно из рисунка, для смесевых пленок, приготовленных в режиме плавления – прессования, а также для пленок полученных испарением растворителя, концентрация равновесно сорбированной воды уменьшается с увеличением содержания ПГБ в смеси. Важно отметить, что сорбционная емкость воды у пленок, приготовленных методом испарения растворителя, превосходит этот же параметр для прессованных пленок. Возрастание сорбции объясняется тем, что структура пленок, сформированных из раствора, характеризуется наличием микропор, что было рассмотрено выше в предыдущем разделе.

При отсутствии пор в смесевых композициях содержание воды определяется составом компонентов, если смешиваются полимеры различной гидрофильности. Пренебречь существованием пор можно только для прессованных пленок смесей ПГБ-ПА. В нашем случае оба смешиваемых компонента умеренно гидрофильны, однако их равновесная сорбция воды отличается приблизительно на порядок: для сложного полиэфира (ПГБ) эта величина составляет ~ 1.0%, а для сополимера полиамидов ~10%.

Аддитивное возрастание концентрации полиамида в смеси соответствует монотонному росту амидных групп в системе. Аналогичным образом, монотонно, увеличивается равновесная концентрация воды, т.к. в соответствии с теорией групповых вкладов на каждую NHCO группу полимера вблизи давления насыщенных паров приходится 1 – 1,5 молекул воды (при 90% относительной влажности), образующих ближнюю координационную сферу c этой группой.

Вклад сложноэфирной функциональной группы в высококристаллическом полимере ПГБ существенно ниже и при большом содержании полиамида им можно пренебречь.

Для смесевых пленок, полученных последовательным испарением растворителей (хлороформ/диоксан и спирт), кривые 2 и 3, во-первых, наблюдается отклонение от линейности и влагопоглощение увеличивается с ростом амидных групп в соответствии с экспоненциальной зависимостью (уравнение 1)

СW = A0 · exp(-KCPHB) + CWo (1)

где A0 = 26 ± 2 и K = 2,1± 0,6 10-2 и 1,46± 0,5 10-2 - эмпирические константы сорбции для кривых 2 и 3, соответственно и CWo = 2,1 ± 0,2 (кривая 2) или 1,6 ± 0,2 (кривая 3)– константы, характеризующие предельную сорбцию воды в смеси ПГБ-ПА в массовых процентах.

Одновременно с экспоненциальным ростом содержания сорбированной воды от концентрации ПГБ, для пористых пленок, полученных из раствора, наблюдается заметное возрастание сорбционной емкости. Очевидно, избыточное количество воды (по сравнению с кривой 1) соответствующее кривой 2 размещается в микропорах смесевых композиций и не является термодинамически растворенной в полимере водой. Следующая кривая 3 показывает влияние введенного антисептика на сорбцию воды.

Сопоставляя кривые равновесной сорбции 2 и 3, можно видеть, что сорбция воды в исходном полимере ПГБ не зависит от того, введен ли антисептик или не введен. По шкале составов сорбционная емкость образцов меняется при введении фурацилина. Возрастание содержания воды в смесях, содержащих лекарство, вероятно связано с разрыхлением структуры смесевых композиций и гидрофилизацией среды. Действительно, появление в системе амидных (-CONH2) и нитро групп (-NO2), принадлежащих фурацилину, приводит к сорбции дополнительного количества воды.

Таким образом, суммарное количество воды, равновесно сорбированной в системе полимерная смесь – фурацилин – вода, имеет три компоненты:

CW (суммарная) = CW1(термодинамически растворенная в образце) + CW2(распределенная в порах) + CW3(сорбированная на функциональных группах фурациллина)

Анализ трех изотерм, показанных на рисунке 6, представлен в таблице 3 как три самостоятельных вклада в общую сорбцию воды.

Результаты, представленные в таблице 3 демонстрируют следующие тенденции: с ростом содержания ПА 1) вклад термодинамически сорбированной воды (CW1) увеличивается – этот результат обсуждался выше; 2) доля воды, размещенной в микропорах (CW2) растет, т.к. пористость в системе зависит от содержания ПГБ; 3) доля воды, сорбированной за счет связывания с лекарственным соединением (CW3) – постоянна, т.к. процентное содержание лекарства в данном случае не менялось.

Таблица 3.

Различные вклады в суммарную сорбцию воды в смесях ПГБ-ПА с различным содержанием ПГБ (концентрация фурацилина 7,5%)

СПГБ,% CW1, г/100г CW1, % CW2 г/100г CW2 % CW3, г/100г CW3, %
30 50 66 70 4,1 5,9 10 12 49 46 60 60 1,3 3,7 3,5 4,9 15 29 21 24 3 3,2 3,3 3,1 36 25 19 16

В качестве параметра, характеризующего подвижность молекул воды в смесевых пленках, традиционно был выбран коэффициент диффузии воды. На рис. 7 эти коэффициенты представлены в виде зависимости от состава смеси, приготовленной прессованием, т.е. при отсутствии микропористой структуры. Как диффузионная, так и сорбционная характеристики смесевых композиций характеризуются отсутствием точек перегиба. Интервал измеренных коэффициентов диффузии расположен между значениями этих параметров для индивидуальных полимеров от Dw = 110-9 cм2/с для ПГБ и 1,510-8 cм2/с для ПА. Как и в случае системы ПГБ-ПВС, в области высокого содержания ПГБ диффузионное поведение системы напоминает диффузию в чистом ПГБ (область 0 – 50%), тогда как при концентрациях, превышающих 50% ПА, диффузионные коэффициенты смесевых композиций резко возрастают. Отображение коэффициентов диффузии воды (DW) в полулогарифмических координатах [lg(DW)] – CW в виде уравнения 2 показывает, что эти коэффициенты подчиняются экспоненциальной зависимости от содержания воды в смесях (CW)

DW = DоW exp (kCW) (2)

где DоW и k – постоянные константы, равные, соответственно, 0.062±0,03 10-9 см2/сек и 270±40 г/г.

При изменении состава смеси ПГБ-ПА вполне вероятно, что в результате воздействия макромолекул ПА на молекулы ПГБ происходит переход из текстурированного состояния в более разупорядоченное – изотропное, как это наблюдалось ранее для систем ПГБ-ПВС. Кроме того, для пленок, полученных из раствора, возрастание пористости смесевых композиций при относительно высоком содержании ПГБ не позволяет исключить возможность фазового переноса воды через дефектные зоны смеси, подобно тому, как это наблюдалось для системы ПГБ-ПЭ.



Рис.7. Концентрационная зависимость эффективных коэффициентов диффузии воды в смесевых композициях различного состава при равновесном водопоглощении (приведены на оси абсцисс). Статистическая ошибка коэффициентов диффузии 21%.

4.2. Контролируемое высвобождение антисептика из пленок исходного ПГБ.

На рисунках 8А. и 8Б. показаны несколько типичных кинетических кривых высвобождения антисептика (фурацилина) из исходного гомополимера, ПГБ. Здесь приведена зависимость выхода лекарственного вещества (в г/см3см2) от времени нахождения образца в контакте с водной средой. Как видно из рисунка 8А., для полимерных систем с начальной концентрацией антисептика, не превышающих 1.0 – 1.5 % кинетические кривые высвобождения имеют хорошо наблюдаемый предел, а сам характер кривых соответствует кинетике десорбции по диффузионному механизму.

Напротив, для типичных кривых высвобождения лекарства из пленок ПГБ при более высоких исходных концентрациях (>1.0 – 1.5 %), отсутствуют кинетические пределы, которые должны наблюдаться, если бы высвобождение происходило по диффузионному механизму (см. рис.8Б.). Эти кривые (3,5) характеризуются начальным, нелинейным от времени отрезком и завершающим отрезком, где концентрация высвободившегося вещества возрастает линейно. Анализ представленных на рис. 8Б зависимостей показывает, что сложный характер кинетических кривых обусловлен суперпозицией двух процессов: собственно десорбцией лекарства по диффузионному механизму и линейного от времени процесса высвобождения с постоянной скоростью нулевого порядка. Наиболее отчетливо линейный характер кривых проявляется после завершения диффузионного этапа и наблюдается в течение последующих 10 – 15 суток.

С учетом выше сказанного, кинетика высвобождения ЛВ описывается диффузионно-кинетическим уравнение вида

СS/t = DS[2СS/x2] + k, (3)

здесь DS – эффективный коэффициент диффузии ЛВ, см2/сек; k – кинетическая константа гидролитической деструкции полимера, сек-1; СS – концентрация антисептика, %; x и t – соответственно, координата (см) и время (сек) диффузии.

А Б

Рис. 8. Кинетические кривые высвобождения фурацилина из пленок ПГБ, содержащих исходную концентрацию антисептика А: 1,5% (1,2) и 0,5% (3,4). Б 1% (1), 3% (3) и 5% (5).

После компьютерного вычитания линейной части кинетической кривой (kt) из экспериментальных значений ординаты (СS – kt = Gt) уравнение 3 приобретает традиционную форму диффузионного уравнения

GS/t = DS[2GS/x2], (4)

Физический смысл такого вычитания заключается в исключении линейного вклада, обусловленного деструкцией, из суммарной концентрации высвободившегося антисептика. Полученный результат обработки результатов, относящийся к собственно диффузионному процессу, представлен на рис. 9.



Рис.9. Вклад диффузии в общую кинетику высвобождения фурациллина из мембран ПГБ толщиной 180 мкм. Цифры на кривых соответствуют исходной концентрации антисептика в пленке: 1 1,75%; 2 2,5%; 3 3%; 5 5%.

На этом рисунке результаты построены в традиционных координатах диффузии, Gt/Goo –– t1/2. Здесь следует отметить два обстоятельства:

1) линейный вид кинетических кривых свидетельствует о справедливости наших предположений о диффузионном характере начального этапа высвобождения (десорбции);

2) угол наклона диффузионных кривых зависит от исходной концентрации ЛВ, что показывает существование концентрационной зависимости коэффициентов диффузии фурацилина. Предельные (равновесные) значения антисептика (Goo), сорбированного в мембранах ПГБ, легко определяются при построении кинетических кривых G - t.

Вместе с тем, эти величины показывают концентрацию ЛВ, участвующего в молекулярной диффузии. Уравнение баланса для высвободившегося в раствор лекарственного вещества в каждый момент времени подчиняется простому равенству

СS(t) = Gt(t) + kt (5а)

где Gt(t) – количество антисептика, высвободившиеся только по диффузионному механизму, k – константа гидролиза, t – время контакта полимера с водным раствором и после завершения диффузии (достижения концентрации в растворе постоянной величины Gоо) уравнение 5а еще больше упрощается, т.к теперь кинетика определяется только деструктивным процессом нулевого порядка

СS(t) = Goo + kt (5б)

здесь Goo - предельное количество лекарственного вещества, высвободившегося по диффузионному механизму.

На рис. 10 представлена изотерма сорбции антисептика, соответствующая зависимости его концентрации в свободном состоянии (т.е. потенциально способной к диффузии), от общей концентрации введенного ЛВ. Из рисунка видно, что оба параметра линейно соотносятся друг с другом почти во всем исследуемом интервале их значений (до 3%). Отклонение от линейной зависимости наблюдается при максимальных загрузках ЛВ (5%). В этой области фурацилин образует самостоятельную фазу в виде кристаллов желтого цвета и демонстрирует самостоятельный рентгеновский рефлекс, принадлежащий кристаллической форме фурацилина.



Рис. 10. Зависимость между суммарной концентрацией фурациллина и его концентрацией, способной к диффузионному высвобождению (свободной), в пленках ПГБ.

Совокупность результатов, представленных на рисунках 9 и 10, позволяет оценить эффективные диффузионные коэффициенты для всех концентраций лекарства. Рис. 11 показывает концентрационную зависимость коэффициентов диффузии, которая имеет ярко выраженный максимум в области 1,0 – 1,5 % фурацилина. Восходящая ветвь концентрационной зависимости D(C), обусловлена нарушением структурной организации ПГБ, которая происходит в результате введения низкомолекулярного компонента. Напротив, нисходящая ветвь этой зависимости связана с образованием кристаллической фазы ЛВ и следовательно снижением подвижности молекул низкомолекулярного лекарства.

Параллельно диффузионному механизму высвобождения наблюдается линейная кинетика выхода фурацилина. При этом, постоянная скорость высвобождения тем выше, чем выше исходная (начальная) концентрация ЛВ. Более наглядно это показано на рис.11, где наблюдается экспоненциальная зависимость константы линейного высвобождения (k).

Наряду с измерениями потери массы образцов, которые были достаточно малы, проведено рентгеновское дифракционное исследование в области малых углов рассеяния. Форма кривых малоуглового рассеяния для образцов с лекарством и без лекарства существенно отличаются. Для образцов без лекарства начальные участки кривых малоуглового рассеяния (рис.12) можно аппроксимировать формулой Гинье

. (6)

и определить средний радиус инерции Rg неоднородностей плотности, создающих малоугловое рассеяние.

А Б

Рис.11. Концентрационные зависимости коэффициентов диффузии антисептика (А) в экспериментах по контролируемому высвобождению и (Б) константы высвобождения фурациллина по механизму деструкции ПГБ от концентрации лекарства.

Микрофотографии пленок ПГБ, представленные в разделе 3, позволяют считать, что такими неоднородностями являются поры в полимерной матрице. В результате аппроксимации начальных участков кривых малоуглового рассеяния по уравнению 6 для образца без лекарства в исходном состоянии было получено значение Rg8 нм. Результаты расчетов функций распределения по размерам для пленок ПГБ без лекарства до и после контакта с гидролитической средой (рис. 12) показывают, что, максимальный размер (диаметр) микропор в ПГБ составляет 25-30 нм и вследствие гидролиза появляются дополнительные микропоры сравнительно небольшого размера (диаметр ~10 нм).

Важно отметить, что интенсивность малоуглового рассеяния для образца после воздействия гидролитической среды сильно возросла, что говорит об увеличении объемной доли пор (пористости). Оценка изменения пористости в пленке ПГБ после имплантации была проведена на основании расчетов интеграла Порода, которые показали, что для пленок ПГБ после гидролиза пористость возросла в ~3 раза. Для образцов с лекарством начальные участки кривых малоуглового рассеяния имеют более крутой спад и форму близкую к степенной функции I=aS-f с показателем f>3. Это позволяет предположить, что в образцах с лекарством неоднородности плотности имеют фрактальную поверхность.

Рис. 12. Функции распределение по размерам для ПГБ без лекарства в исходном состоянии (a) и после гидролитического воздействия (b), рассчитанные по кривым рентгеновского малоуглового рассеяния при помощи программы Гном.

(Расчеты проведены кхн А.В.Кривандиным).

Контраст плотности между лекарством и матрицей ПГБ, по-видимому, невелик и поэтому для ПГБ с лекарством интенсивность малоуглового рассеяния низкая. Форма образующихся пор может повторять форму включений лекарства. При этом характер спада интенсивности на кривой малоуглового рассеяния в целом сохраняться.

4.3. Кинетика высвобождения фурацилина из композиций ПГБ-ПА.

Этот раздел посвящен изучению скорости контролируемого высвобождения фурациллина из смесевых композиций ПГБ-ПА. На рис. 13. представлены кинетические кривые высвобождения фурацилина из пленок на основе смесевой композиции ПГБ:ПА, при различном соотношении компонентов смесей. Кинетические кривые имеют традиционный вид и достигают устойчивого предела, также зависящего от состава пленки, главным образом, от содержания ПА.

Учитывая, что механизм высвобождения лекарственного вещества может меняться в зависимости от структуры смесевой пленки, ее физического состояния которые в свою очередь зависят от соотношения полимерных компонентов, проводили оценку механизма диффузии по уравнению Пеппаса:

Gt/Goo = ktn (7)

где G – относительная масса высвободившегося лекарства, n – константа, характеризующая механизм высвобождения; при n = 0,5 он диффузионный, при n = 0 он релаксационный, и при 0 < n < 0,5 так называемый аномально диффузионный; k – константа пропорциональности.

Анализируя механизм высвобождения, используя результаты рис. 14, можно сделать вывод, что десорбция фурацилина из полимерных смесевых пленок носит диффузионный характер. Механизм высвобождения, как свидетельствуют результаты, в значительной степени зависит от состава полимераносителя. При диффузионном характере переноса величина n равна 0,5. Отклонение этого значения от величины 0,5 указывает на сложный характер высвобождения фурацилина.

Сочетание диффузионного и гидролитического процессов в микропористой среде, образованной замкнутыми порами, может быть представлено в виде дифференциального уравнения следующего вида

(8)

где - объемная пористость полимера. Сa и Da - концентрация и эффективный коэффициент диффузии антисептика в полимере, K1 и K2 – коэффициенты энзиматической реакции типа Михаэлса-Ментена. При условии K2 >> Ca уравнение (8) превращается в более простое уравнение диффузии с реакцией нулевого порядка, такое как было приведено выше см. (3).


Рис.13. Кинетика высвобождения фурацилина из пленок ПА, ПГБ и их смесей, содержащих 10% фурацилина. 1 ПА:ПГБ=1:0, 2 ПА:ПГБ=7:3, 3 ПА:ПГБ=0:1,4 ПА:ПГБ=3:7, 5 ПА:ПГБ=1:1. Рис.14 Параметр, характеризующий механизм диффузии переноса в смесях ПА-ПГБ (Уравнение 7). Выделенная область относится к диффузионному механизму.

В соответствии с моделью пространственно ограниченного транспорта Кранка-Бланча [Blanch H.W., Crank D.S. Biochemical Engineering. Marcel Dekker. NY. 1996], эффективный коэффициент диффузии представляет сложный параметр, связанный с пористостью (), извилистостью диффузионного пути (), т.е. с изменением траектории диффузионной частицы, огибающей непроницаемые области полимера, а также параметра, отражающего влияние стенок пор на диффузию (F).

Da = Do(/2)F (9)

здесь Do – термодинамический коэффициент диффузии. Величину пористости определяли двумя методами а) путем измерения плотности смесевых пленок гидростатическим взвешиванием, б) путем измерения избыточно сорбированной воды, помещенной в таблице 3. Коэффициент извилистости () был рассчитан по известному уравнению Мэкки-Мейерса = [(1-p)/(1+ p)]2, где p – объемная доля полимера. Поскольку радиус молекулы диффундирующего фурацилина в несколько раз меньше среднего размера пор (8нм) коэффициент взаимодействия (F) был принят равным 1. И теперь уравнение (9) позволяет определить термодинамические коэффициенты диффузии лекарственного вещества (Do) не отягченные влиянием пористости системы. Решение уравнения (4) распадается на два случая: для больших времен экспериментов и для малых.

Для малых времен при условии изменения относительной массы, высвободившегося антисептика (Mt/Moo0,5), следует

(10А)

и для больших времен при другом условии Mt/Moo > 0,5 (10Б)

Результаты этих расчетов сгруппированы на рис.15а и 15б.

Исходя из результатов, представленных на рис. 16, можно видеть, что зависимость характеристического параметра от состава смеси имеет минимум в области соотношения ПГБ/ПА близкой к 1:1. Возможное объяснение этого эффекта заключается в природе взаимодействия полимерных компонентов. Как мы уже отмечали ранее, взаимодействие сложного полиэфира (ПГБ) и полиамида может осуществляться путем образования водородных связей по схеме:

| 0 | | C = 0······HN | | CH2 С= 0 | |

Отметим, что в чистом ПГБ не могут образовываться водородные связи, т.к. его молекулы не имеют доноров протонов. Поэтому водородные связи формируются для пары ПГБ-ПА. В присутствии ПГБ частота колебаний амидной группы должна смещаться в область более низких частот. Измерения спектров чистого полиамида и его композиции с ПГБ показывают смещение максимума полосы амид2 в область низких частот от значения 1554см-1 для исходного ПА к значению 1538 см-1 для ПА в смеси с ПГБ. Смещение это максимально при соотношении компонентов 1:1 и не зависит от концентрации введенного фурацилина.

Учитывая сложный характер системы и возможность образования кристаллических фаз фурацилина и ПГБ, результаты рис. 15 показывают, что лимитирующей стадией высвобождения остается не растворение кристаллов, подчиняющееся кинетическому механизму, но диффузия фурацилина из полимерных смесей различного состава. Следовательно, молекулы антисептика (фурацилина) иммобилизуются во всех композициях только благодаря физико-химическим взаимодействиям и высвобождаются из них по физическому закону диффузии.

На рис. 16 показаны результаты расчетов коэффициентов диффузии фурацилина. Как видно из рисунка кривые имеют ярко выраженный минимум в области 0,50,6. Наличие минимума на кривой свойствосостав свидетельствует о взаимодействии компонентов путем образования водородных связей. В области минимума при соотношении компонентов 1:1 сетка водородных связей между компонентами становится более плотной и это препятствует транспорту лекарственного вещества.

А Б

Рис. 15. А - Кинетика высвобождения антисептика (фурацилина) из полимерных композиций различного состава (ПА:ПГБ), обработанная в координатах уравнения 10. 2ПА:ПГБ=7:3, 3ПА:ПГБ=0:1, 4-ПА:ПГБ=3:7, 5ПА:ПГБ=1:1. Б - Кинетика высвобождения антисептика (фурацилина) из полимерных композиций различного состава (ПА:ПГБ). Расчет произведен на конечном участке кинетической кривой (Mt/M› 0.5) по уравнению 10. 2ПА:ПГБ=7:3, 3ПА:ПГБ=0:1, 4-ПА:ПГБ=3:7, 5ПА:ПГБ=1:1.




Рис. 16. Полулогариф-мическая зависимость коэффициентов диффузии фурацилина от состава смесевых композиций ПГБПА. Концентрация фурацилина равна:0,5%(3), 0,75% (2), 1% (1).

Сопоставление коэффициентов диффузии рассчитанных двумя разными способами, показывает, что они близки друг другу. Особенно эта близость проявляется при низком содержании ПГБ для обеих ветвей кривых диффузия - состав. С ростом содержания ПГБ различия в диффузионных параметрах, измеренных при условии Mt/Moo0,5 и при Mt/Moo>0,5 становится более заметным. Объяснить эти расхождения можно, если учесть, что, как свидетельствуют микрофотографии (раздел 3), пористость системы возрастает с ростом концентрации ПГБ в системе.

Рисунок 16 показывает не только экстремальную зависимость от состава, но и зависимость коэффициентов диффузии от концентрации фурацилина, подобно тому, как это наблюдалось для чистого ПГБ на рис. 11А.

Таким образом, исследование характера диффузии в полимерных композициях ПГБ-ПА позволяет регулировать скорость десорбции (высвобождения) антисептика в пределах 2 – десятичных порядков, что является необходимым при регулировании скорости десорбции низкомолекулярного компонента и следовательно при создании матричных пролонгированных систем для контролируемого высвобождения лекарственных веществ.

Выводы

  1. С целью создания нового класса биодеградируемых полимерных композиций на лабораторном уровне впервые разработаны технологические принципы получения пленок смесевых композиций поли(3-гидроксибутирата) (ПГБ) и сополимера полиамида 54С (ПА) как из расплава прессованием, так и из раствора последовательным испарением комбинации растворителей (хлороформ, диоксан, этиловый спирт).
  2. Используя комплекс физико-химических методов, получены характеристики структуры смесей ПГБ-ПА на химическом уровне методом Фурье ИК-спектроскопии, на кристаллическом уровне методами рентгено-структурного анализа (РСА) и дифференциальной сканирующей калориметрии, на микроуровне формирования пор методами сканирующей электронной микроскопии и малоуглового РСА. Метод ТГА использовался, чтобы характеризовать состав смесевых композиций и их термостойкость.
  3. На основе этих исследований впервые показана принципиальная возможность использования этих смесей в качестве матричных систем для длительной (более месяца) контролируемой доставки модельного лекарственного вещества (антисептика - фурацилина) с постоянной и регулируемой скоростью высвобождения.
  4. Одновременно методами измерения диффузии (вакуумная гравиметрия и УФ-спектроскопия) установлено, что фактором, ответственным за скорость контролируемого высвобождения антисептика из смесевых пленок, является сопряжение диффузии и деструкции ПГБ. Представлена модель этого процесса и измерены коэффициенты диффузии антисептика, а также скорость гидролитической деструкции ПГБ.
  5. Методом ИК-фурье спектроскопии показано, что диффузионный процесс в композициях ПГБ-ПА различного состава контролируется взаимодействием полимерных компонентов путем образования водородных связей. Сформулирован критерий взаимодействия, определяемый как интенсивность смещения полосы поглощения амидной связи в области (Амид II : 1554 см-1). Методами ДСК, ТГА и фурье- ИК спектроскопии показана совместимость полимерных компонентов в аморфной фазе и их взаимное влияние в процессах кристаллизации и плавления. Проанализирована роль пористости в процессах сорбции воды и транспорта антисептика.
  6. Впервые дан количественный анализ диффузии и сорбции воды в смесевых композициях ПГБ-ПА различного состава. Анализ показал, что зависимость диффузионной подвижности воды экспоненциально возрастает с содержанием в системе более гидрофильного компонента - полиамида.
  1. Характер изотермы сорбции воды определяется

а) замещением сложноэфирных функциональных групп, принадлежащих ПГБ и обладающих низким сродством к молекулам воды, на более гидрофильные группы (амидные), принадлежащие полиамиду;

б) существованием микропор, образующихся при смешении в растворе, в) сорбцией на функциональных группах антисептика.


Автор выражает благодарность к.х.н. А.Н. Щеголихину за помощь при съемке и интерпретации результатов ДСК и ТГА анализов; к.х.н. А.В. Кривандину за содействие при получении кривых РСА, а также за расчеты пористости по уравнениям Порода и Гинье. Особенную благодарность автор выражает проф. В.А.Шершневу за ценные замечания и помощь при анализе результатов работы.



































Список опубликованных работ по теме диссертации.

  1. А.L.Iordanskii, Yu.N.Pankova, R.Yu.Kosenko, A.A.Ol'khov and G.E.Zaikov Transport of water as structurally sensitive progress characterizing morphology of biodegradable polymer systems. In: Chemical Reaction in Condensed Phase The Quantitative level. (eds Zaikov G.E. et al.) 2006 Ch8. pp.139-151
  2. В.С. Маркин, Ю.Н. Панкова, В.А.Шершнев, А.Л.Иорданский, Е.Э.Потапов. Транспорт воды в полимерных смесях поли(3-гидроксибутирата). Каучук и Резина 2006, №6, 8 -15с.
  3. А.Л. Иорданский, Ю.Н. Панкова, Р.Ю. Косенко, А.А. Ольхов Транспорт воды как структурно-чувствительный процесс, характеризующий морфологию биодеградабельных полимерных систем. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты. Т.1: Химическая кинетика: Сб. обзорных статей. М. Химия. 2005. с. 640-657.
  4. A.L.Iordanskii, Yu.N.Pankova, V.V.Yakovlev et al. Impact of Morphology upon Physical Properties in Environmentally Friendly Blends of Bacterial Poly(3-hydroxybutyrate). Chapter 1 in Book “Polymer analysis, degradation and Stabilization.” (Eds. G.E. Zaikov, A.Jimenez) Nova Science Publishers, New York, (USA) 2005, pp. 1 – 14.
  5. A. L. Iordanskii, A. A. Ol’khov, Yu. N. Pankova, A. P. Bonartsev, G. A. Bonartseva, and V. O. Popov. Hydrophilicity impact upon physical properties of the environmentally friendly poly(3-hydroxybutyrate) blends : modification via blending. Macromol. Symposium. 233, 108 – 116 pp., 2005.
  6. A.L.Iordanskii, V.V.Yakovlev, A.A.Ol’khov, Yu.N.Pankova. Hydrophilicity impact upon physical properties of environmentally friendly blends of bacterial poly(3-hydroxybutyrate): modification via blending. Euroblends and Eurofillers. 2005 Brugge Belgium, p. 65-66. Extended Abstracts
  7. Ю.Н. Панкова, Р.Ю. Косенко, А.Л. Иорданский, В.А. Шершнев “Контролируемое высвобождение антисептика из полимерных терапевтических систем на основе полигидроксибутирата и полиамидов. 4я Ежегодная молодежная конференция ИБХФ РАН – вузы. Биохимическая физика. Октябрь 2004г. Москваб ИБХФ РАН.
  8. A.L. Iordanskii, R.Yu. Kosenko, O.D. Santo, Yu.N. Pankova Controlled drug release modulated by component ratio in green-petro polymer blends. Thesises of 2nd Workshop on Polymer and Biopolymer Analysis, Degradation and Stabilisation. 24-26 Sept. 2003. Alicante University. P. 33


 
Похожие работы:

«БОЕВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КОНСТРУКЦИЙ ТЕПЛОМАССООБМЕННЫХ НАСАДОК ИЗ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ Специальность 05.17.08 – Процессы и аппараты химических технологий АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа - 2008 Работа выполнена на кафедре Оборудование нефтехимических заводов филиала Уфимского государственного нефтяного технического университета в г. Стерлитамаке. Научный руководитель кандидат технических наук, доцент...»

«Грибков Дмитрий Николаевич Региональные ЭЛЕКТРОННЫЕ информационные р е сурсы культурно-образовательной сферы: методол о гические ПРОБЛЕМЫ инт е грации Специальность 05.25.03 – Библиотековедение, библиографоведение и книговедение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Москва 2008 Работа выполнена на кафедре информатики и документоведения Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Илибаев Радик Салаватович ОСУШКА И ОЧИСТКА ПРИРОДНОГО ГАЗА ОТ ПРИМЕСЕЙ СЕРОВОДОРОДА И УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА НА ОБМЕННЫХ ФОРМАХ ГРАНУЛИРОВАННЫХ ЦЕОЛИТОВ А И Х БЕЗ СВЯЗУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ Специальность 05.17.07 – Химическая технология топлива и высокоэнергетических веществ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа – 2012 Работа выполнена в ООО Ишимбайский специализированный химический завод катализаторов и в Учреждении Российской академии наук...»

«Гриднева Анна Владимировна РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ НЕРАССАСЫВАЮЩИХСЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ НИТЕЙ НА ОСНОВЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМЕРОВ Специальность 05.17.06 – Технология и переработка полимеров и композитов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет...»

«Басова Евгения Вениаминовна Повышение эффективности процесса очистки элементов аспирационной системы на мебельных и деревообрабатывающих предприятиях Специальность 05.21.05 — Древесиноведение, технология и оборудование деревопереработки АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Екатеринбург - 2013 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«ПОВТАРЕВ Иван Александрович ГИДРОДИНАМИКА И МАССООБМЕН В КОЛОННОМ АППАРАТЕ С ПАКЕТНОЙ ВИХРЕВОЙ НАСАДКОЙ (НА ПРИМЕРЕ ПРОЦЕССА АБСОРБЦИИ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА РАСТВОРОМ ДИЭТАНОЛАМИНА) Специальность 05.17.08 – Процессы и аппараты химических технологий АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Иваново 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет на кафедре машин и аппаратов химических производств...»

«Галушкин Дмитрий Николаевич НЕСТАЦИОНАРНЫЕ ПРОЦЕССЫ ДЕГРАДАЦИИ В ЩЕЛОЧНЫХ АККУМУЛЯТОРАХ, ЗАКОНОМЕРНОСТИ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 05.17.03 – Технология электрохимических процессов и защита от коррозии Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Новочеркасск – 2010 Работа выполнена в государственных образовательных учреждениях высшего профессионального образования Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский...»

«МАХОВА Татьяна Анатольевна СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ АЦЕТАТА 1-БУТИЛ-3-МЕТИЛИМИДАЗОЛИЯ В ХИМИИ ЛИГНИНА 05.21.03 – технология и оборудование химической переработки биомассы дерева; химия древесины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Архангельск 2010 Работа выполнена на кафедре теоретической и прикладной химии Северного (Арктического) федерального университета Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук,...»

«УДК 539.232; 621.521 Невшупа Роман Александрович НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССАМИ ТРИБОДЕСОРБЦИИ ГАЗОВ В УЗЛАХ ТРЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ СВЕРХВЫСОКОВАКУУМНОГО ОБОРУДОВАНИЯ ЭЛЕКТРОННОЙ ТЕХНИКИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ 05.27.06 - Технология и оборудование для полупроводников, материалов и приборов электронной техники (техн. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Москва – 2010 г. Работа выполнена в Московском государственном техническом...»

«Мурашова Ольга Валерьевна ГИДРОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕСОСПЛАВНЫХ ПЛОСКИХ СПЛОТОЧНЫХ ЕДИНИЦ Специальность 05.21.01 – Технология и машины лесозаготовок и лесного хозяйства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Архангельск – 2007 Работа выполнена в Архангельском государственном техническом университете. Научные руководители: доктор технических наук, профессор А.А.Митрофанов кандидат технических наук, доцент Г.Я.Суров Официальные...»

«Куриганова Александра Борисовна ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ ПОЛУЧЕНИЕ НАНОРАЗМЕРНЫХ Pt/C КАТАЛИЗАТОРОВ ДЛЯ ТВЕРДОПОЛИМЕРНЫХ ТОПЛИВНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ 05.17.03 – Технология электрохимических процессов и защита от коррозии Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук г. Новочеркасск – 2011 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Южно-Российский государственный технический...»

«Мухаметова Эльвира Мадариковна Разработка способов снижения содержания асфальтосмолистых и парафиновых отложений при переработке газа и газовых конденсатов Специальность 05.17.07 – Химия и технология топлив и специальных продуктов Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа - 2008 Работа выполнена в ООО Волго-Уральском научно-исследовательском и проектном институте нефти и газа - ВолгоУралНИПИгаз и в ООО Научно-исследовательском...»

«Арзуманова Анна Валерьевна ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭЛЕКТРООСАЖДЕНИЯ КОМПОЗИЦИОННЫХ ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКИХ ПОКРЫТИЙ НИКЕЛЬ-ФТОРОПЛАСТ И НИКЕЛЬ-БОР-ФТОРОПЛАСТ ИЗ ХЛОРИДНОГО ЭЛЕКТРОЛИТА 05.17.03 – Технология электрохимических процессов и защита от коррозии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Новочеркасск – 2011 Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском...»

«ЖБЫРЬ ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА РАЗРАБОТКА АППАРАТУРНО ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА УТИЛИЗАЦИИ УГОЛЬНЫХ ШЛАМОВ КУЗБАССА Специальность: 05.17.08 – Процессы и аппараты химических технологий АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Томск 2009 Работа выполнена в Государственном учреждении “Кузбасский государственный технический университет”. Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Научный консультант: кандидат технических наук, доцент...»

«БАШКОВА ГАЛИНА ВСЕВОЛОДОВНА Проектирование свойств и разработка технологии производства льносодержащих армирующих трикотажных структур для волокнистых комп о зитных материалов Специальность 05.19.02 – Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Иваново 2011 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ивановская...»

«Ларина Екатерина Юрьевна ЖЕСТКОСТЬ ПРИ ИЗГИБЕ БУМАГИ ДЛЯ ГОФРИРОВАНИЯ В СЛУЧАЕ РАЗВИТИЯ ПЛАСТИЧЕСКИХ ДЕФОРМАЦИЙ В СЖАТОЙ ЗОНЕ 05.21.03 – Технология и оборудование химической переработки биомассы дерева; химия древесины АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Архангельск 2011 Работа выполнена на кафедре технологии целлюлозно-бумажного производства Северного (Арктического) федерального университета. Научный руководитель – доктор...»

«Щепочкин Сергей Владимирович РЕЖИМЫ РЕЗАНИЯ ДРЕВЕСИНЫ В КРУГЛОПИЛЬНЫХ СТАНКАХ ПО ТЕПЛОСТОЙКОСТИ МАТЕРИАЛА ИНСТРУМЕНТА Специальность 05.21.05 – Древесиноведение, технология и оборудование деревопереработки Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Екатеринбург – 2012 Работа выполнена на кафедре станков и инструментов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Уральский...»

«Макорин Геннадий Николаевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАССОВОЙ ОЦЕНКИ ЗЕМЕЛЬНЫХ УЧАСТКОВ И ИНЫХ ОБЪЕКТОВ НЕДВИЖИМОСТИ В МУНИЦИПАЛЬНОМ ОБРАЗОВАНИИ (на примере Московской области) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук по специальности 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (землеустройство) Москва 2007 Работа выполнена на кафедре землепользования и земельного кадастра Государственного университета по землеустройству. Научный...»

«Литус Анна Александровна ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ШУМОПОНИЖАЮЩИХ МАТЕРИАЛОВ РАЗЛИЧНОГО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ Специальность 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Саратов 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Саратовский государственный технический университет. Научный руководитель: заслуженный деятель науки и техники РСФСР доктор технических наук, профессор Артеменко...»

«ЗЛЫГОСТЕВА Марина Николаевна Православная книга Западной Сибири (вторая половина XIX — начало XX вв.) Специальность 05.25.03 — Библиотековедение, библиографоведение и книговедение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Санкт-Петербург 2011 Работа выполнена на кафедре книгоиздания и книжной торговли Северо-Западного института печати Санкт-Петербургского государственного университета технологии и дизайна Научный руководитель: доктор...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.