WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи









АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА



комплексные Исследования с целью создания

лекарственных форм для лечения

раневых и воспалительных процессов

на основе местноанестезирующего средства

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь – 2009

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, профессор Чекрышкина Людмила Александровна
доктор фармацевтических наук, профессор Панцуркин Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Молохова Елена Игоревна ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
доктор фармацевтических наук, доцент Ганичева Людмила Михайловна ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
доктор фармацевтических наук Боковикова Татьяна Николаевна ФГУ «Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора»

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «____» _____________ 2009 г в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «____» _______________ 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.068.01

кандидат фармацевтических наук, доцент Липатникова И.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004).

Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута.

Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии.

Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами, является актуальной проблемой. В комплексном подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д.

В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков (Панцуркин В.И., 1993).


Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является создание на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективных и стабильных лекарственных форм анилокаина для наружного применения, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:

  • проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;
  • обосновать методологический подход по разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства;
  • провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;
  • разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства предлагаемых лекарственных форм, обеспечивающие технологические и потребительские характеристики;
  • разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм;
  • исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;
  • на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;
  • провести комплекс лабораторно-клинических исследований по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм с целью подтверждения их рациональности.

Научная новизна.

Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработан состав и технология эффективной мази «Анилкам» для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, обладающей при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта.

Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биглюконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней.

Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.

Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства

По результатам исследований разработаны и внедрены:

    • состав, технология и нормы качества комбинированной мази «Анилкам». Наработаны опытные образцы, проведены доклинические исследования. Подготовлены проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее применения (письмо ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора № 35488 СККР-И от 09.06.09 г.). В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований;
    • состав, технология и нормы качества обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляций в урологии;
    • состав, технология и нормы качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства. Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми;
    • составы, технология и нормы качества плёнок лекарственных на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином). Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества плёнок лекарственных с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми. Получено свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интеллектуальный продукт № 73200600015 от 24.01.06 г.
    • состав, технология и нормы качества аэрозольной лекарственная форма на основе анилокаина для лечения ран животных. Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе предприятия ООО “ТиЛ” (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.);
    • по ранее разработанной мази «Аникол» для лечения ран II фазы (Алексеева И.В., 1999) проведены дополнительные расширенные доклинические (изучены: острая и субхроническая токсичность, аллергезирующее действие, цитологическое исследование и.т.д.) и клинические исследования (отчет по доклиническим исследованиям, сводный отчет по клиническим исследованиям). На основании представленных отчетов мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской практике (протокол от 30.01.03 г.) и ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства (письмо ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора № 719/12 от 15.04.09 г.).

Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.); технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкцию по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и ранозаживляющего средства у собак и кошек», представленные В ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора

Составлен проект опытно-промышленного регламента; проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата «Аникол» на базе фармацевтического предприятия ОАО «Пермфармация» (г. Пермь).

Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).

  • фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06 г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края).

Экспериментально-клинические исследования по изучению влияния мази «Анилкам» на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана;

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под рук. зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под рук. зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Одеговой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, к.м.н. П.В. Косаревой.

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 65 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 8 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.

Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 75 таблицами, 67 рисунками. Библиографический список включает 257 источников отечественных и зарубежных авторов.


основное Содержание работы

Объекты и методы исследования

В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы.

Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектрофотометрический метод.

Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии. Для определения продуктов разложения лекарственных веществ в геле после стерилизации, а также с целью их дальнейшего использования в качественном и количественном анализе разработаны условия разделения действующих компонентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н.

Осмотическую активность мази определяли гравиметрическим методом

Определение потери в массе при высушивании и средней массы плёнок лекарственных проводили по методикам ГФ ХI изд.

Определение механической прочности плёнок лекарственных проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА методике (С.М. Горбунов, 1979) тензиометрическим методом.

Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ ХI изд.

Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ проводили по методикам ГФ XI изд.

Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом.

Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд.

Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенциометрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ ХI изд.

Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом.

Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика. Для изучения противовоспалительной активности мази использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, плёнки лекарственные) или методом серийных разведений (плёнки лекарственные, аэрозоль) по методикам ГФ ХI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ ХI изд., раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года.

При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента.

Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ ХI изд. с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL.


Методологический подход к разработке

лекарственных форм для лечения раневых и

воспалительных процессов на основе

местноанестезирующего средства

Конструирование лекарственных препаратов включает ряд последовательных разделов, а именно: формулировку проблемы в медико-социальном аспекте, определение направления, целей и задач исследований на основе изучения фармацевтического рынка, патентного поиска и анализа специальной литературы, разработку составов лекарственных препаратов в соответствие с современными требованиями, оптимизацию технологических процессов и параметров качества готового продукта, составление, согласование и утверждение нормативной документации. Для реализации поставленных целей в области разработки рациональных лекарственных препаратов необходимо теоретическое научно-методологическое обоснование и создание алгоритма действий.

Методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение современных, качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств, приведенная на рис. 1, включает три блока, каждый из которых завершается получением промежуточного продукта, обеспечивающего постановку задач для каждого последующего этапа.

Задачей первого блока является выявление современных подходов к лечению и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии, анализ рынка лекарственных препаратов, применяющихся для этих целей. Блок включает проведение поиска литературных данных, маркетинговых и патентных исследований. Полученные данные позволяют оценить состояние и перспективы создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов, выбрать уникальные свойства и стратегию по их разработке.

Второй блок включает основные этапы исследований:

- выбор оптимальных носителей для лекарственных форм;

- обоснование действующих компонентов и их концентраций в составе лекарственных форм;

- проведение биофармацевтических и структурно-механических исследований, являющихся объективными показателями эффективности и качества при производстве, хранении и применении лекарственных форм;

- разработка технологии производства препаратов;

- стандартизация и исследование стабильности разработанных лекарственных форм;

- проведение фармакологических и клинико-экспериментальных исследований.

Результатом данного блока является создание эффективных и стабильных лекарственных форм.

Третий блок посвящен разработке нормативной документации и представление ее на утверждение в соответствующие инстанции.


Рис. 1. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств

создание комбинированной МАЗи АНИЛКАМ

Раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны с учетом фазы раневого процесса. В подобных ситуациях важен подбор препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего обезболивающим действием, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, на стимуляцию роста грануляций, способствующими формированию эпителия.

При разработке состава и технологии мази исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе.

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика.

Оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать нетравматичность нанесения на поврежденные участки, равномерность распределения, проявлять длительную и сильную осмотическую активность в I фазе раневого процесса, создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, и, главное, высокую биологическую доступность ЛВ. При выборе основообразующего компонента учитывали известные преимущества гидрофильных основ перед гидрофобными.

С этой целью изучено 15 композиций гидрофильного характера (табл. 1), составы которых известны из литературы.

Таблица 1

Составы гидрофильных основ

№ комп Blanose 7MF Nа КМЦ МЦ Nа альгинат Глицерин Вода очищен.
3 10 до 100,0
4 10 до 100,0
5 10 до 100,0
6 10 до 100,0
3 10 до 100,0
4 10 до 100,0
5 10 до 100,0
6 10 до 100,0
3 10 до 100,0
4 10 до 100,0
5 10 до 100,0
6 10 до 100,0
4 10 до 100,0
5 10 до 100,0
6 10 до 100,0

Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели: структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность.

Структурно-механические свойства мягких ЛФ являются эффективным и объективным показателем их качества при производстве и хранении. Основными реологическими параметрами являются: намазываемость, текучесть, удобство применения и способность выдавливаться из туб.

Предварительно проведена визуальная оценка консистенции мазевых композиций, в результате которой были отбракованы образцы, представляющие собой жидкие основы со слабо выраженными адгезивными свойствами (3% Blanose 7MF, 3% Na КМЦ, 3% МЦ и 4% Na альгинат) и плотные носители (6% Blanose 7MF, 6% Na КМЦ, 6% МЦ).

Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб. Исследование реологических свойств модельных систем проводились на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия). Используя показания прибора рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига. В реологический оптимум не вошел состав № 10 (4% МЦ). Все остальные исследуемые составы обладают удовлетворительными консистентными свойствами.

Для изучения тиксотропных свойств для выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис. 2). Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые композиции обладают тиксотропными свойствами, характеризующие хорошую намазываемость и способность выдавливаться из туб.

Рис. 2. Реограммы течения гидрофильных мазевых композиций

Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства.

Биофармацевтическую оценку композиций определяли по тесту высвобождения анилокаина через полупроницаемую мембрану. Динамика высвобождения представлена на рис. 3.

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05

** - различие достоверно при р<0,01

Рис. 3. Зависимость высвобождения анилокаина от времени

из мазевых композиций

С целью изучения кинетики высвобождения анилокаина из мазей на гидрофильных основах использовали кондуктометрический метод анализа. По экспериментальным данным построены кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на различных основах, что показано на рис. 4 и 5.

Установлено, при равных условиях проведения эксперимента с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех четырех основ, т. е. количество высвобождаемых ионов в воде увеличивается.



Рис. 4. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах натрия альгината и МЦ


Рис. 5. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах натрий карбоксиметилцеллюлозы и Бланозе 7MF

На основании данных зависимости удельной электропроводимости от времени построены графики скорости растворения мазей (рис. 6). Как следует из рисунка, их значения проходят через максимумы. Резкое увеличение скорости наблюдается в начальный момент времени, снижение со временем может быть объяснено уменьшением количества ЛВ в поверхностных слоях матриц-носителей. С большей скоростью в начальный момент времени высвобождение анилокаина происходит из мази на основе 5% Na КМЦ

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05

** - различие достоверно при р<0,01

Рис. 6. Зависимости скорости растворения от времени для различных основ

Таким образом, в результате определения скорости высвобождения анилокаина химическим и физико-химическим методами, изучения кинетических закономерностей высвобождения выбрана мазевая композиция на основе 5% Na КМЦ.

Известно, что при лечении раневых и воспалительных процессов одного обезболивающего компонента недостаточно. Поэтому для обеспечения необходимого терапевтического эффекта целесообразно введение антимикробного средства. Согласно литературным данным и мнениям специалистов оптимальными и доступными для этих целей являются диоксидин и хлоргексидина биглюконат. Выбор концентрации антимикробного компонента в мазевой композиции осуществляли методом диффузии в агар с учетом МИК антисептика и разновидностью возбудителей в ране (золотистый стафилококк, кишечная палочка). Анализ полученных данных показал, что высокую антимикробную активность в отношении бактерий золотистого стафилококка и кишечной палочки проявили ХГБ в концентрациях от 0,7% до 2% и диоксидин в концентрациях от 0,2% до 2%.

Окончательный выбор антисептика осуществляли вышеназванным методом по отношению к 4 видам микроорганизмов на мазях изучаемого состава, содержащих анилокаин (рис. 7).

Рис. 7. Антимикробная активность мазевой композиции анилокаина

При выборе антисептика ориентировались на концентрацию, при которой проявляется высокая антимикробная активность. Такому условию отвечает диоксидин в концентрации 2%, обладающий широким спектром антибактериального действия и эффективный в отношении основных возбудителей раневой инфекции.

Существенное значение при лечении раневых и воспалительных процессов имеет осмотическая активность мазей. Результаты исследований, представленные в табл. 2, показывают, что изучаемый состав обладает значительным и продолжительным дегидратирующим действием и превосходит гипертонический раствор (контроль) по силе и продолжительности действия в 7 раз.

Таблица 2

Осмотическая активность мазевой композиции

Объект исследования Абсорбировано физиол. р-ра, % Время абсорбции, час.
10% раствор натрия хлорида (контроль) 22,1 ± 2,4 2
Состав исследуемой композиции: анилокаин – 5,0 диоксидин – 2,0 Na КМЦ – 5,0 глицерин – 10,0 воды очищенной до 100,0 155 ± 2*** 14

Примечание: *** - различие достоверно по сравнению с контролем при р<0,001

Таким образом, в результате проведенных структурно-механических, биофармацевтических, технологических и микробиологических исследований по разработке оптимального состава мази для лечения раневых и воспалительных процессов предложен следующий состав, названный условно:

«Анилкам» Анилокаина – 5,0 Диоксидина – 2,0 Na КМЦ – 5,0 Глицерина – 10,0 Воды очищенной до 100,0

Технологический процесс изготовления мази осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами приготовления мазей с учетом природы и физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.

Стандартизацию мази «Анилкам» проводили в соответствии с требованиями ГФ ХI изд. По внешнему виду мазь представляет собой однородную, вязко-пластично-упругую массу желтого цвета гелеобразной консистенции со слабым характерным запахом аминов.

При разработке методик качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в мази за основу были взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме.

Количественное определение анилокаина в мази проводили методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата, обеспечивающим унификацию способа оценки качества от субстанции до лекарственной формы. Первоначально исследовано влияние условий: рН водной фазы, природы экстрагента и его соотношения с водной фазой на количественную экстракцию продукта, образующегося в результате взаимодействия анилокаина с натрия лаурилсульфатом.

Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в мази «Анилкам» отражены в таблице 3.

Таблица 3

Метрологическая характеристика методики количественного определения анилокаина в мази «Анилкам»

Номер серии мази f x S Sx P t (P,f) x ,%
1 4 5,00 0,0002 0,0063 95 2,78 0,0141 0,36
2 4 5,02 0,0003 0,0075 95 2,78 0,0167 0,42
3 4 4,98 0,0007 0,0122 95 2,78 0,0270 0,68
4 4 5,11 0,0009 0,0149 95 2,78 0,0299 0,93
5 4 5,07 0,0004 0,0086 95 2,87 0,0192 0,47

Количественное определение диоксидина в мази «Анилкам» проводили спектрофотометрическим методом в УФ-области спектра. Метрологические характеристики методики количественного определения диоксидина в мази «Анилкам» отражены в таблице 4.

Таблица 4

Метрологическая характеристика методики количественного определения диоксидина в мази «Анилкам»

Номер серии мази f x S Sx P t (P,f) x ,%
1 4 2,03 0,0002 0,0055 95 2,78 0,0122 0,74
2 4 2,00 0,0003 0,0071 95 2,78 0,0158 1,00
3 4 1,95 0,0003 0,0075 95 2,78 0,0167 1,03
4 4 1,99 0,0002 0,0068 95 2,78 0,0152 0,96
5 4 2,04 0,0002 0,0058 95 2,78 0,0130 0,78

Полученные результаты использованы для составления проекта ФСП “Мазь «Анилкам»“.

Изучение стабильности разработанной мази проводили методом естественного (на 5-ти сериях мази) хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Результаты изменения параметров определяли через промежутки времени, равные 6 месяцам хранения. Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, подлинность, наличие посторонних примесей, количественное содержание действующих веществ, значения рН водных растворов, микробиологическая чистота. Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в мази «Анилкам» в течение 2 лет 3 мес. позволило установить срок хранения для данной мази 2 года.

Доклиническое изучение мази проводилось путем оценки ее специфической местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной активности.

В опытах на животных установлено наличие выраженной анестезирующей, ранозаживляющей, противоожоговой и противовоспалительной эффективности разработанной мази, а также отсутствие местно-раздражающего действия. Данные фармакологических исследований свидетельствуют, что разработанная мазь не уступает препаратам, выпускаемым промышленностью, а по некоторым параметрам превышает эффективность официнальной мази «Левосин». При проведении гистологического исследования участков кожи и подкожной клетчатки экспериментальных животных (белых крыс) с целью изучения ранозаживляющего действия мази «Анилкам» установлено, что при лечении линейных ран у животных мазь способствует:

- более раннему появлению грануляций и началу эпителизации раневого дефекта;

- полному закрытию раневого дефекта эпителием, лишенным признаков воспалительной гиперплазии;

- ускорению заживления ожоговых ран у животных, выражающееся в более раннем формировании зрелой грануляционной ткани и полной эпителизации раневого дефекта, раньше исчезает воспалительная инфильтрация, закрытие дефекта происходит эпителиальным пластом равномерной толщины без признаков воспалительной гиперплазии, сформировавшаяся зрелая волокнистая соединительная ткань имеет типичное гистологическое строение.

Таким образом, по эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ранозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формирования зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

На разработанную мазь составлена нормативная документация: проект ФСП, проект инструкции по применению, отчет по доклиническим исследованиям, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее применения. В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований.

обезболивающий гель «Анилогель» для применения

при диагностических и лечебных манипуляциях

в урологии

Инструментальные исследования являются одними из самых важных в урологии и служат для диагностики заболеваний уретры, мочевого пузыря и почек. Однако, при проведении урологических исследований существенным недостатком является болезненность процедуры, а также возможность возникновения осложнений в виде инфекционно-воспалительных явлений.

Этот факт послужил основанием для разработки отечественного препарата, сочетающего в себе местноанестезирующие, противовоспалительные и антимикробные свойства при малом компонентом составе.

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что для обеспечения анестезирующего эффекта при инструментальных вмешательствах достаточной является концентрация 2%.

Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля необходимо ввести антимикробный и дезинфицирующий компонент. Этими свойствами обладает бактерицидное и антисептическое средство - хлоргексидина биглюконат - эффективный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Для профилактических целей раствор хлоргексидина биглюконат применяется в концентрациях 0,05%, 0,1% и 0,2%. Эти концентрации и были выбраны для углубленных исследований в отношении тест - культур микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм АТСС 2592), Escherichia coli (штамм АТСС 6538-Р) и Pseudomonas aeruginosa (штамм АТСС 27857). Исследования осуществляли методом диффузии в агар. Результаты представлены на рис. 8.

Рис. 8. Исследование антимикробной активности хлоргексидина биглюконата

различных концентраций в гелевом носителе

Анализируя полученные результаты можно сделать вывод, что оптимальной концентрацией хлоргексидина биглюконата, при которой проявляется наибольший антимикробный эффект, является 0,1%.

С целью выбора оптимального носителя изучено 11 композиций гидрофильного характера на основе доступных и широко применяющихся полимеров. Во все композиции для предотвращения высыхания и пластификации основ вводили глицерин в концентрации 10% (табл. 5). Кроме того, глицерин обладает антисептическими свойствами, поэтому его применяют для предотвращения заражения ран.

Таблица 5

Составы гидрофильных основ для гелей анилокаина

№ композиций МЦ Na КМЦ Na альгинат Глицерин Вода очищенная
1 2 10 До 100
2 2,5 10 До 100
3 3 10 До 100
4 3,5 10 До 100
5 2 10 До 100
6 3 10 До 100
7 3,5 10 До 100
8 3 10 До 100
9 4 10 До 100
10 4,5 10 До 100
11 5 10 До 100

Выбор полимерной основы осуществляли по внешнему виду, консистенции и биофармацевтической доступности.

Предварительно проведена визуальная оценка консистенции растворов полимеров, в результате которой были отбракованы образцы, представляющие собой слишком жидкие носители: 2% МЦ, 2,5% МЦ, 3% Na альгинат. Неудовлетворительными по внешнему виду (неоднородны) оказались гели на основе МЦ 3% и 3,5%.

Биофармацевтические исследования с целью выбора оптимального состава гелевой основы осуществляли по результатам кинетического исследования высвобождения действующих веществ, которое проводили кондуктометрическим методом (рис. 9).

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05

** - различие достоверно при р<0,01

Рис. 9. Кинетические кривые высвобождения анилокаина и ХГБ

из гидрофильных носителей

При равных условиях проведения эксперимента более быстрое высвобождение действующих веществ происходит из геля на основе Na КМЦ 2%. Вязкость геля составила 2,96 Пас.

Таким образом, на основе изучения органолептических свойств, биофармацевтических исследований и определения вязкости предложен следующий состав геля, условно названный «Анилогель»:

Анилокаина 2,0

Раствора хлоргексидина биглюконата 1% - 10 мл

Na КМЦ 2,0

Глицерина 10,0

Воды очищенной до 100,0

Гель готовили в асептических условиях по общим правилам, исходя из свойств входящих в состав ингредиентов. В связи с тем, что гель «Анилогель» предназначен для введения в уретральную полость, то необходимо обеспечить его стерильность. Так как раствор анилокаина не выдерживает термическую стерилизацию паровым методом при повышенной температуре, то в качестве щадящего метода предложено использовать стерилизацию текучим паром при 1000 – 30 мин.

Контроль качества геля «Анилогель» проводили в соответствии с требованиями ГФ ХI изд. по органолептическим, физико-химическим показателям (рН), подлинности, количественному содержанию действующих веществ, микробиологической чистоте (стерильность)

По внешнему виду гель «Анилогель» представляет собой однородную массу гелеобразной консистенции со слабым запахом аминов. рН водного раствора геля «Анилогель» составляет от 5,0 до 7,0, что определяет ее благоприятное действие на слизистые оболочки.

При разработке методик качественного анализа, предложенные для субстанций анилокаина и хлоргексидина биглюконата методики идентификации, модифицировали и апробировали при оценке качества геля «Анилогель».

С целью выбора условий разделения компонентов геля для дальнейшего использования их при разработке методик количественного анализа анилокаина и хлоргексидина биглюконата, а также для определения продуктов разложения после стерилизации геля предложен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Методику разделения методом ВЭЖХ проводили на стандартных водных растворах веществ с концентрацией 0,5 мг/мл. В работе использовали обращенно-фазный вариант ВЭЖХ на основе приборного комплекса «Милихром А-02». Исследования проводили с использованием градиентного режима. Полученные хроматограммы раствора геля представлены на рис. 10 и 11.

По результатам проведенных исследований предложены следующие условия анализа анилокаина и хлоргексидина биглюконата в геле методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе «Милихром А – 02»: хроматографическая колонка диаметром 2 мм, длиной 75 мм; неподвижная фаза Нуклеосил 100 С 18 (диаметр зерен сорбента – 5 мкм); температура колонки – 40°С; подвижная фаза: ацетонитрил – фосфатный буфер (рН 3) (с добавлением ион-парного реагента октилсульфоната натрия: 50 мг на 100 мл фосфатного буфера); режим элюирования – градиентный; скорость потока элюента – 100 мкл/мин.; детектирование на 2 аналитических длинах волн (210 нм для анилокаина и 260 нм – для хлоргексидина биглюконата.

Рис. 10. Хроматограмма раствора геля для определения анилокаина (объем вводимой пробы 5 мкл) Рис. 11. Хроматограмма раствора геля для определения хлоргексидина биглюконата (объем вводимой пробы 25 мкл)

Хроматограмма раствора геля до и после стерилизации идентична, что свидетельствует об отсутствии продуктов разложения компонентов геля. Таким образом, для стерилизации можно рекомендовать термический метод текучим паром при температуре 1000С в течение 30 минут.

При определении показателя «Стерильность» после стерилизации геля установлено, что после 14 суток инкубации в образцах признаков роста микроорганизмов нет, они оставались бесцветными и прозрачными. Таким образом, препарат «Анилогель» соответствует требованию стерильности.


суппозиториИ с анилокаином экстемпорального

изготовления и промышленного производства

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином

экстемпорального изготовления

Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалистов-практиков и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности. Эта группа ЛС будет востребована всегда, т.к. экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС.

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином включала выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев.

При разработке состава суппозиториев экстемпорального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл. 6.

Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора. Полученные суппозитории имели правильную овально-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя.

Таблица 6

Состав основ для суппозиториев экстемпорального изготовления

Наименование Количество компонентов в основе (г)
компонента 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Масло какао 100 30 25
ГХМ 95
Твердый жир 60 95 90 88 60 100 95 95
Парафин 10 10 10 10
Эмульгатор Т-2 5 2 5
Эмульгатор № 1 5
Моноглицериды дистиллированные 5 5

Физико-химические и структурно-механические свойства суппозиториев представлены в табл. 7.

Таблица 7

Физико-химические свойства суппозиториев

№ композиций Средняя масса (г) Т плавления (С0) Т затвердевания (С0) Время полной деформации, мин.
1 2,01±0,1 31 25 5,02
2 1,99±0,1 36 27 18,50
3 2,04±0,1 35 28 6,47
4 2,02±0,1 36 26 2,70
5 2,00±0,1 35 32 3,15
6 2,02±0,1 37 29 18,50
7 1,99±0,1 36 26 17,20
8 1,97±0,1 31 26 7,00
9 2,00±0,1 33 27 5,06
10 2,02±0,1 33 26 4,39

Сравнительный анализ по внешнему виду и основным технологическим показателям (время полной деформации, температура плавления, температура затвердевания) суппозиториев показал, что состав № 8 не удовлетворяет по внешнему виду, а составы № 2, 6, 7 – по времени полной деформации.

С целью окончательного выбора основы изучена биологическая доступность методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Анализ полученных результатов показал, что наилучшей основой для суппозиториев экстемпорального изготовления является композиция: твердый жир – 88%, парафин –10% и эмульгатор Т-2 - 2%.

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином

промышленного производства

С целью установления потенциальных носителей для суппозиториев промышленного производства на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной первоначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик: внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания удовлетворяющим всем этим показателям осталось 35 композиций.

С использованием основ, приведенных в табл. 8, готовили суппозитории методом выливания. Концентрация анилокаина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях, составила 5%. Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора.

Таблица 8

Составы суппозиторных основ

№ п/п ТЖ Витеп W-35 Витеп H-15 МГД Эмульг. № 1 Эмульг. Т-2 ПЭО-1500 ПЭО-400 ПЭО-4000 Глицерин
1 99 1
2 97 3
3 95 5
4 93 7
5 90 10
6 99 1
7 98 2
8 97 3
9 95 5
10 93 7
11 99 1
12 97 3
13 95 5
14 93 7
15 98 2
16 97 3
17 95 5
18 93 7
19 99 1
20 98 2
21 97 3
22 95 5
23 93 7
24 90 10
25 99 1
26 98 2
27 97 3
28 95 5
29 93 7
30 90 10
31 90 10
32 80 20
33 95 5
34 100
35 70 10 20

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН=7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата.

При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор анилокаина, перемешивали смесь до образования однородной массы. Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы.

Изучаемые факторов обозначали:

А – суппозиторные основы: а1 – твердый жир, а2 – витепсол W-35, а3 – полиэтиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а4 - полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400;

В – ПАВ: b1 – эмульгатор № 1, b2 – эмульгатор Т-2, b3 – моноглицериды дистиллированные, b4 – без ПАВ.

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (Fэксп> Fтабл).

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Витепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленгликолевая основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой, то для дальнейших исследований выбраны композиции, имеющие отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах:

  1. ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%;
  2. ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%.

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометрическим методом анализа. Опыты проводили при температуре 310 К до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду (рис. 12).


На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая – это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая - завершается растворение и отвод растворенного вещества. Как следует из рис. 12, высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции 10% ПЭО-400+70% ПЭО-1500+20% ПЭО-4000. Следует также отметить, что суппозитории на основе 20% ПЭО-400+80% ПЭО-1500 под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.

Для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схема производства с учетом общих закономерностей, установленных при разработке ректальных суппозиториев.

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.

Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев.

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%.

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин., а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин., что удовлетворяет требованиям ГФ ХI (не более 1 часа и 15 мин. соответственно).

В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях. При разработке методики количественного анализа анилокаина в суппозиториях проведен выбор оптимальных условий анализа: рН водной фазы и соотношение экстрагента с водной фазой. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в суппозиториях отражены в таблице 9.

Таблица 9

Метрологическая характеристика методики количественного определения анилокаина в суппозиториях

Номер серии суппозиториев f x Sx P t (P,f) x ,%
Суппозитории на гидрофильной основе
1 4 0,099 0,0003 95 2,78 0,0006 0,71
2 4 0,097 0,0003 95 2,78 0,0006 0,72
3 4 0,101 0,0003 95 2,78 0,0006 0,69
4 4 0,096 0,0002 95 2,78 0,0006 0,73
5 4 0,095 0,0003 95 2,78 0,0007 0,95
Суппозитории на гидрофобной основе
1 4 0,104 0,0004 95 2,78 0,0008 0,96
2 4 0,096 0,0002 95 2,78 0,0005 0,73
3 4 0,095 0,0004 95 2,78 0,0008 1,05
4 4 0,105 0,0002 95 2,78 0,0005 0,67
5 4 0,096 0,0004 95 2,78 0,0008 1,04


Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«КОЛОМИЕЦ ЮРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗРАБОТКИ ЛИНИМЕНТА АСК И ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАН КОШЕК В КОМБИНАЦИИ С ФОТОКАТАЛИЗОМ 16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Воронеж – 2009 Работа выполнена на кафедре фармакологии, токсикологии и паразитологии ФГОУ ВПО Воронежский государственный аграрный университет им К.Д. Глинки. Научный руководитель :...»

«Гуляихин В.Н., д.филос.н., профессор Что мы знаем об исторических фактах? (статья) печ. Сб. науч. ст.: Философские беседы: Вестник СНО. - Волгоград: Перемена, 1992. - Вып. 1. С. 16 - 20. Молчанов А. Р.Д. Коллингвуд о проблеме исторического факта в философии истории (статья) печ.

«№№ п/п Наименование работы, ее вид Форма работы Выходные данные Объем в п.л. Соавторы 1 2 3 4 5 6 а) научные работы Финансовое консультирование на предприятии (тезисы) печ. Проблемы управленческого...»

«Кощаев Андрей Георгиевич БИОТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КОРМОВЫХ ДОБ А ВОК ДЛЯ ПТИЦЫ 16.00.04 – ветеринарная фармакология с токсикологией Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Краснодар – 2008 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет и агропромышленных предприятиях Краснодарского края Научный...»

«ШУШАРИН АЛЕКСАНДР ДАНИЛОВИЧ Система повышения адаптационных возможностей и иммунобио ХИМИЧЕ ской реактивности крупного рог а того скота в Уральском регионе 16.00.01 – диагностика болезней и терапия животных 16.00.03 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Екатеринбург - 2007 Работа выполнена в ФГОУ ВПО Уральская государственная...»

«Гашкова Оксана Владиславовна СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛАМИДОВ АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель: зав. кафедрой органической химии ГОУ ВПО Пермская...»

«САИДОВ ШАМСУЛЛО ХУРСАНДОВИЧ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОБИОТИКА СУБТИЛБЕН В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК И ЕГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗЕ ТЕЛЯТ 16.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Душанбе – 2012 Работа выполнена в Таджикском научно- исследовательском ветеринарном институте и Таджикском аграрном университете имени Ш.Шотемур...»

«Фетисова Анжелика Николаевна ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЛИПОФИЛЬНЫХ ФРАКЦИЙ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОЧЕТАЮЩИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ С БАКТЕРИО- И ФУНГИСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Москва – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего...»

«ДАНИЛОВСКИЙ МИХАИЛ ВАСИЛЬЕВИЧ ЛЕЧЕНИЕ ЧУМЫ И ПАРВОВИРУСНОГО ЭНТЕРИТА ПЛОТОЯДНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТАМИ И ИММУНОСТИМУЛЯТОРАМИ 16.00.03. – ветеринарная микробиология, вирусология эпизоотология, микология, иммунология Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Ульяновск - 2000 Работа выполнена в ветеринарной лечебнице Айболит г. Ульяновск Научные руководители: доктор биологических наук, профессор ВАСИЛЬЕВ Д.А. доктор биологических наук, ведущий научный...»

«Оканина Ольга Сергеевна ТРАНСФОРМАЦИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВРАЧЕЙ В УСЛОВИЯХ ПЕРЕХОДА РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА К РЫНКУ (на материалах Республики Бурятия) Специальность 22.04.04 – социальная структура, социальные институты и процессы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата социологических наук Улан-Удэ – 2009 Работа выполнена на кафедре философии Бурятского государственного университета Научные руководители: доктор философских наук, профессор...»

«Инструкция по оформлению диссертации, автореферата и публикаций по теме диссертации Постановление президиума Государственного высшего аттестационного комитета Республики Беларусь 24.12.1997 № 178 (в редакции постановления Высшей аттестационной комиссии Республики Беларусь 15.08.2007 г. № 4) ГЛАВА 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1. Инструкция по оформлению диссертации, автореферата и публикаций по теме диссертации (далее - Инструкция) разработана в соответствии с Положением о присуждении ученых степеней и...»

«Гемовое железо Содержание: Рубрика: Отслеживание конкурентной ситуации 2 Анализ конкурентной ситуации: 2 Производители продукции с железом: 7 Рубрика: Реестр мероприятий 11 Выставки, которые пройдут с 01.05.2009 по 01.07.2009: 11 Рубрика: Информация о новых разработках 13 Инновации в хлебе насущном 13 Американские учёные произвели гастрономическую революцию 13 Рубрика: Патентная база России 14 Анализ патентных разработок по тематике устранения железа дефицита: 14 Информация по тематике...»

«М А Г О М Е Д О В М у с т а ф а З а к а р ь я е в и ч БРОНХ О ПНЕВМОНИ Я ТЕЛЯТ, ЕЁ ПАТОГЕНЕЗ, Ф У Н КЦИ О НАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ КОМПОЗ И ЦИОННЫМИ ПРОЛОНГИРОВАН НЫМИ ПРЕПАРАТАМИ 16.00.02...»

«Семененко Марина Петровна Фармакология и применение бентонитов в ветеринарии 16.00.04 – ветеринарная фармакология с токсикологией АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Краснодар – 2008 Работа выполнена в ГНУ Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт Россельхозакадемии Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, доктор ветеринарных наук, член-корреспондент РАСХН Антипов Валерий Александрович Официальные...»

«Шумкова Дарья Борисовна ОПТИМАЛЬНОЕ УПРАВЛЕНИЕ В ЗАДАЧАХ С НЕИЗВЕСТНЫМИ ГРАНИЦАМИ И ПОДВИЖНЫМИ ИСТОЧНИКАМИ 01.01.02 - дифференциальные уравнения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Пермь - 2006 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении “Пермский государственный технический университет”. Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Первадчук Владимир Павлович. Официальные оппоненты: доктор...»

«Волков Алексей Анатольевич морфологиЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ, КлиникО – ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ тактика ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ СОБАК с эзофагеальной и гастродуоденальной патологией 16.00.01 – диагностика болезней и терапия животных 16.00.02 – патология, онкология и морфология животных Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Персиановский 2009 Работа выполнена в ФГОУ ВПО Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова и ГНУ...»

«Федоров А.В. Научные исследования в области медиаобразования в России (1960–2008) // Инновации в образовании. 2009. № 3. C.53-117. Научные исследования в области медиаобразования в области медиаобразования в России (1960-2008)* по материалам собрания авторефератов диссертаций на сайте электронной научной библиотеки Медиаобразование http://edu.of.ru/medialibrary * Данная статья написана при финансовой поддержке Российского гуманитарного научного фонда (РГНФ, проект № 08-06-12103в Подготовка и...»

«Федеральное архивное агентство Всероссийский научно-исследовательский институт документоведения и архивного дела Отраслевой центр научно-технической информации по документоведению и архивному делу ПЕРЕЧЕНЬ новых поступлений в СИФ ОЦНТИ неопубликованных разработок и информационных материалов за I квартал 2009 года Копии материалов можно заказать во ВНИИДАД (117393 Москва, Профсоюзная, 82 СИФ ОЦНТИ) тел. 718-79-71, 334-48-52 Материалы, отмеченные *) копированию не подлежат. Запросы направлять...»

«НИКУЛИН АЛЕКСЕЙ ИВАНОВИЧ АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ И ЛЕЧЕБНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА ДИОКСИНОР ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ БОЛЕЗНЯХ ПОРОСЯТ 16.00.03 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Воронеж – 2009 Работа выполнена в отделе микробиологии, вирусологии и иммунологии ГНУ Всероссийский научно-исследовательский ветеринарный институт...»

«Колосова Ольга Валериевна МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ГЕПАТОЗАХ НОРОК И СПОСОБЫ ИХ КОРРЕКЦИИ Специальность 16.00.02 – патология, онкология и морфология животных АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Барнаул 2008 Работа выполнена в ФГОУ ВПО Красноярский государственный аграрный университет Научный руководитель: доктор ветеринарных наук, профессор Смердова Маргарита Дмитриевна Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук,...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.