WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Системные биомаркеры сыворотки крови у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

ПОЛИВАНОВА АННА ЭДУАРДОВНА

СИСТЕМНЫЕ БИОМАРКЕРЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.00.43 – Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Научно-исследовательский институт пульмонологии»

Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Аверьянов Александр Вячеславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дидковский Николай Антонович

доктор медицинских наук Анаев Эльдар Хусеевич

Ведущая организация:

ФГУ ВПО Московский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « » …………………….2008 года в ………часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

( 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России( 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

Автореферат разослан « » ……..2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Васильева О.С.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Современная концепция хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) трактует ее как заболевание с системными проявлениями, при котором даже поражение легких рассматривается как один из компонентов болезни (GOLD, 2006, 2007).

Концепция системной воспалительной реакции, или системного воспаления, у больных ХОБЛ относительно нова.

Основная локализация воспаления при ХОБЛ — малые дыхательные пути, но активное воспаление присутствует также и в крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах (GOLD, 2005). При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня биологических маркеров воспаления в периферической крови (СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины - ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО-). (Agust A., 1997; Hoidal J.R., 2001;Henson P.M., 2006)

Предполагается, что взаимосвязь между местным (т.е. бронхолегочным) и системным воспалением осуществляют: 1) выход стрессиндуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию; 2) активация лейкоцитов периферической крови или клеток-предшественников в костном мозге; 3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми воспалительными и структурными клетками (Barnes P.J., 2000). Однако точные механизмы системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно.

В настоящее время имеется ряд исследований, посвященных изучению системных биомаркеров ХОБЛ непосредственно в ткани легкого, мокроте, бронхо-альвеолярной жидкости, однако работ об изучении биомаркеров протеолиза-антипротеолиза, регенерации, воспаления в сыворотке больных при гетерогенных фенотипах ХОБЛ недостаточно для понимания их роли в патогенезе данного заболевания (Finlay G.A. et al, 1997; Betsuyaku T. Et al, 1999; Tanino M. Et al, 2002).

Таким образом, остается еще ряд нерешенных вопросов о роли протеаз-антипротеаз и воспаления в патофизиологии эмфиземы, о взаимосвязи между воспалением, протеазной активностью и ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса у больных ХОБЛ, о взаимосвязи протеаз, ангиогенных и фиброгенных факторов в системном воспалении, решение которых, поможет как в понимании патогенеза ХОБЛ, так и в дальнейшей тактике ведения этих больных.

На основании вышеизложенного, изучение особенностей системных биомаркеров, как патогенетических факторов развития эмфиземы, у больных ХОБЛ является актуальной проблемой и обусловливает цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить взаимосвязь биомаркеров системного воспаления и регенерации в сыворотке крови с клинико – функциональными параметрами у больных с гетерогенными фенотипами хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования.

  1. Изучить особенности концентрации биомаркеров системного воспаления и регенерации в сыворотке крови у больных ХОБЛ стабильного течения.
  2. Установить взаимосвязи системных биомаркеров ХОБЛ с клинико-функциональными характеристиками больных.
  3. Изучить клинические, функциональные особенности больных с гетерогенными фенотипами ХОБЛ и дать характеристику системных биомаркеров воспаления и регенерации.
  4. Уточнить роль системных биомаркеров воспаления и регенерации в развитии отдельных форм эмфиземы легких.

Научная новизна.

В представленной работе впервые:

  1. Установлено, что у больных ХОБЛ в начальных стадиях значительно повышен уровень ТФР- в сыворотке крови, что свидетельствует о регенеративной активности легких.
  2. Выявлены значимые корреляционные взаимосвязи уровня систолического давления в легочной артерии с ТФР-, ИЛ-8, ФНО-, ММП-9 у больных ХОБЛ в фазе стабильного течения, что свидетельствует о роли данных биомаркеров в формировании легочной гипертензии.
  3. Обнаружена достоверная корреляционная взаимосвязь ЭФР и ТИМП-1 в группе больных ХОБЛ в фазе стабильного течения, что свидетельствует о зависимости процессов ангиогенеза и антипротеолиза.
  4. Установлено, что эмфизематозный и бронхитический фенотипы ХОБЛ достоверно отличаются по концентрациям ММП-9, ММП-9/ТИМП-1 и НЭ в сыворотке крови.
  5. Обнаружено, что в группе больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы число взаимосвязей НЭ с другими биомаркерами системного воспаления в 4 раза превышает таковое в группе больных с нетяжелой эмфиземой, что подтверждает участие данного биомаркера в развитии эмфиземы.

Практическая значимость.

  1. Выявленные взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами и системными биомаркерами у больных ХОБЛ позволяют уточнить отдельные звенья патогенеза данной болезни.
  2. Исследование системных биомаркеров ХОБЛ позволяет дополнить характеристики фенотипа ХОБЛ, прогнозировать течение заболевания, провести раннюю диагностику молекулярного дисбаланса, который может привести к прогрессированию болезни.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

-15-м, 16-м, 17-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, (Москва, 2005; Санкт-Перербург, 2006; Казань, 2007 гг.);

-Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007);

-Научной сессии ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава 2007г. (Москва);

-Совместном заседании ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 2007 г).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из которых 4 журнальные статьи (в ведущих рецензируемых журналах согласно перечню ВАК Минобразования и науки РФ), 8 тезисов национальных и европейских конгрессов, из них 3 – в зарубежной печати (European Respiratory Journal).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописи. Состоит из введения, глав обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 4 рисунками и 23 таблицами. Библиографический указатель содержит отечественных и зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общее количество, участвовавших в исследовании, составило 41 человек.

Критерии включения:

Обязательными клиническими и функциональными критериями для включения больных в исследование были:

  1. Подтвержденный диагноз ХОБЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ <70%)
  2. Возраст 40 - 75 лет.
  3. Фаза стабильного течения (не менее 4-х недель после завершения предшествующего обострения)
  4. ИКЧ >10 пачка/лет
  5. Способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием

Критерии исключения:

  1. Сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.)
  2. Острые или обострение хронических воспалительных заболеваний других органов и систем
  3. Прием системных глюкокортикостероидов
  4. Злокачественные новообразования любой локализации
  5. Противопоказания к лучевой нагрузке

В первую группу было включено 32 больных ХОБЛ (подтвержденным данными анамнеза, клинической картиной, рентгенологическими, функциональными методами диагностики) легкой и средней степени тяжести заболевания в стадии стабильного течения. Вторую группу (контрольную) составили 9 человек– курильщики (стаж курения не более 10 лет), не страдающие ХОБЛ.

Все больные находились на амбулаторном лечении.

Характеристика больных ХОБЛ и контрольной группы, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика больных ХОБЛ и контрольной группы, включенных в исследование.

Признаки Mean±SD
ХОБЛ (n=32) Курильщики (n=9)
Возраст, лет 60,9±8,3 56,7±7,6
Пол (м/ж) 28/4 9/0
ИКЧ (пачка/лет) 39,9±18,8 7,2±1,6
ИМТ, кг/м 23,1±4,2 26±1,5
Одышка, по Borg (баллы) 4,04±1,3 0
Кашель (баллы) 3,6±0,8 1,7±0,3
ЧСС, мин 87,1±13,6 84±8,7
SatO2,% 95,1±2,4 97±1,9
FEV1,% должн. 57,7±22,8 88,2±7,5
FVC,% должн. 88,8±20,7 96,3±3,8
FEV1/ FVC 50,7±14,8 89,8±6,8
VC,% должн. 90,2±18,7 98,2±4,2
IC,% должн. 85,1±21,9 94,3±3,1
СДЛА, мм рт. ст. 29,9±8,2 19,1±1,9
рН 7,47±0,02 7,41±0,4
PaО2, мм рт.ст. 75,1±13,6 88,3±7,1
PaСО2, мм рт.ст. 36,9±4,9 38,1±0,2

Больные ХОБЛ, отобранные по критериям включения-исключения, были подразделены на 2 основные группы: больные с эмфизематозным фенотипом (25 пациентов) и больные с бронхитическим фенотипом (7 пациентов). Критерием деления явились данные компьютерной томографии высокого разрешения (наличие или отсутствие хотя бы одного участка деструкции легочной паренхимы) (Boschetto P.,2006). Группа больных с эмфизематозным фенотипом, в свою очередь была разделена на пациентов с тяжелой степенью выраженности эмфиземой (8 человек) и нетяжелой (17 человек). Больные ХОБЛ с индексом эмфиземы больше 3 оценивались как больные с тяжелой степенью выраженности эмфиземы и, соответственно, с индексом эмфиземы меньше 3 как больные с нетяжелой степенью выраженности эмфиземы (Cederlund K. et al, 2002). ДИЭ - индекс эмфиземы, который представляет собой отношение между допустимым (индивидуальные возрастные нормы) уровнем плотности легочной ткани в диапазоне -950-1000 единиц Хаунсфилда и выявленным. Группа больных с буллезной эмфиземой составила 12 человек, больные без булл - 13 человек.

Во всех группах производилась оценка клинико-функциональных показателей, маркеров системного воспаления, оценка взаимосвязи иммунологических маркеров воспаления, сосудистых и тканевых факторов роста с клинико-функциональными и рентгено - морфологическими показателями.

У всех больных оценивались приведенные ниже клинические и функциональные показатели:

  • диспное по шкале Borg (Borg, 1982)
  • показатели газового состава артериальной крови
  • показатели функции внешнего дыхания
  • тест с 6-минутной ходьбой
  • показатели компьютерной томографии
  • сывороточные уровни маркеров воспаления, протеаз-антипротеаз, факторов роста

Субъективный уровень диспное оценивался пациентом самостоятельно по интегральной шкале Borg. Данная шкала включает в себя словесные описания ощущений диспное, которые расположены на неравных расстояниях друг от друга и соответьствуют определенному числу баллов.

Для оценки питательного статуса пациентов использовался индекс массы тела (ИМТ), ИМТ рассчитывался по формуле ИМТ=масса тела (кг)/рост2(м).

При оценке функции внешнего дыхания использовались показатели FEV1, FVC, FEV1/FVC, VC, IC, VT, RV, TLC, RV/TLC, ERV. Исследование спирометрии проводилось путем анализа кривой «поток-объем» на компьютерном анализаторе Flowscreen фирмы Erich Jaeger, Германия.

Определение диффузионной способности легких проводилось на аппарате MasterScreen Body фирмы Jaeger, Германия. Исследовались следующие показатели: DLCO - диффузионная способность легких, DLCOva - отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему.

Определение силы дыхательной мускулатуры неинвазивным методом. Исследование проводилось на аппарате MasterScreen Body фирмы Jaeger, Германия. Исследовались следующие показатели: Ро1 - оценка инспираторной активности дыхательного центра, PImax – максимальная пиковая скорость вдоха, PEmax - максимальная пиковая скорость выдоха.

6-минутный тест с ходьбой проводился в соответствии со стандартным протоколом при помощи пульсоксиметра фирмы Mediaid-305 (США). Пациент должен был пройти по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут (Enright, 1998). До и после проведения теста определялись сатурация кислорода крови, частота сердечных сокращений и частота дыхания.

Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась методом ЭХО-КГ с допплерографией на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 (“General Electric, США). Оценивалось систолическое давление (СДЛА) в a. рulmonale в мм.рт.ст.

Спиральная компьютерная томография с использованием полуавтоматической программы измерения плотности легочной ткани Pulmo CT (Siemens®) проводилась на компьютерном томографе Somatom Emotion фирмы Siemens, Германия. Определялись: доля эмфиземы от общего объема легких, средняя плотность легочной ткани, распределение плотности по объему легких, выявление бронхоэктазов, булл, других изменений легочной ткани по стандартной методике сканирования (проводится на высоте вдоха с задержкой дыхания, 2-х миллиметровыми срезами с шагом в 10 мм в краниокаудальном направлении без контрастирования ).

Газовый состав артериальной крови проводился экспресс-методом на автоматическом анализаторе RapidLab-348 фирмы Bayer, Германия). Забор крови для анализа осуществлялся путем пункции лучевой артерии гепаринизированным шприцем. Определялись следующие показатели: pH, pO2, pCO2,HCO3.

Определение уровня альфа-1-антитрипсина и альфа-2 макроглобулина в сыворотке крови методом нефелометрии. Исследование проводилось при помощи нефелометра BN ProSpec фирмы DADE BEHRING, США-Германия.

Для определения активности нейтрофильной эластазы (НЭ), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-), трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-), эндотелиального фактора роста (ЭФР) использовались наборы фирмы BIOSOURCE (США), Bender MS (Швейцария). Исследование проводилось методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя. Постановка реакций выполнялась методом парных сывороток.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с определением средних значений полученных показателей (М) и стандартных отклонений (±). Все численные данные представлены как Mean+SD. Достоверность различий количественных показателей между группами в случае непараметрического распределения определяли при помощи критерия Mann-Whitney U-test. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Доверительный интервал >95% принимался как статистически значимый. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

При анализе сывороточных концентраций биомаркеров установлено их непараметрическое распределение, данные представлены как медиана, 25-75 процентиль.

Вся статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1 Системные биомаркеры в сыворотке крови у больных ХОБЛ и в контрольной группе.

1.1 Уровень системных биомаркеров в сыворотке крови в группе больных ХОБЛ и в контрольной группе.

Средние значения исходных показателей цитокинов (ИЛ-8, ФНО-), факторов роста (ЭФР, ТФР-) и протеаз-антипротеаз (ММП-9, ТИМП-1, ААТ, НЭ, 2макроглобулин) в сыворотке крови в обеих указанных группах представлены в табл. 2.

Таблица 2

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке крови в группе больных ХОБЛ и в контрольной группе.

Показатель Median (25-75 percentile)
Больные ХОБЛ Здоровые курильщики
ИЛ-8, пг/мл 12,9 (11,1-16,4)*** 7,5 (6,2-9,8)
ФНО-, пг/мл 6,8 (5,4-8,6) 6,5 (6,1-7,3)
ЭФР, пг/мл 122,2 (70,7-201,4) 103,2 (87,3-119,8)
ММП-9, нг/мл 329,4 (224,0-728,3) 264,1 (208,9-289,4)
ТИМП-1, нг/мл 557,4 (468,5-640,9) 573,8 (501,5-611,7)
ААТ, г/л 1,54 (1,33-1,8) 1,39 (1,38-1,44)
ТФР-, нг/мл 1,42 (0,74-1,6) 1,15 (1,11-1,32)
НЭ, нг/мл 184,8 (117,1-465,5)* 115,9 (88,5-118,5)
ММП-9/ ТИМП-1 0,56 (0,41-1,56) 0,75 (0,62-0,83)

НЭ/ААТ 120,5 (61,9-316,6) 79,5 (64,1-86,6)

2макроглобулин, г/л 1,36 (1,18-1,54) 1,51 (1,43-1,6)

*- р<0,05 **- р<0,01 ***- р<0,001 по сравнению со здоровыми курильщиками

Обе группы достоверно отличались друг от друга по значениям ИЛ-8 (р<0,001) и НЭ (р<0,05). Также имелась тенденция превышения уровней ЭФР, ТФР-, ММП-9 в сыворотке крови больных ХОБЛ, однако, она не достигла статистически значимых величин.

1.2 Взаимосвязь уровней системных биомаркеров в сыворотке крови и клинико - функциональных показателей у больных ХОБЛ.

При изучении взаимосвязей ИЛ-8 с функциональными показателями выявлены достоверные отрицательные корреляционные связи между ИЛ-8 и FEV1% (r=-0,41), FVC% (r=-0,53), СДЛА (r=-0,66) и положительные слабой силы корреляционные взаимосвязи между ИЛ-8 и RV% (r=0,4), RV/TLC% (r=0,41), что свидетельствует о роли воспалительных хемокинов в развитии обструктивных нарушений.

Выявленные нами отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня СДЛА с концентрацией ИЛ-8 (r=-0,66) и ФНО- (r=-0,58) совпадают с данными Puxeddu I., Dirkje S. P о том, что как ИЛ-8, так и ФНО- стимулируют экспрессию ЭФР, усиливающего сосудистый рост и снижающего величину давления в легочной артерии (Puxeddu I. et al, 2005; Dirkje S. P. et al, 2006) (рис.1).

Рис. 1 Корреляционные взаимосвязи СДЛА и системных биомаркеров в сыворотке крови у больных ХОБЛ.

Сильная прямая корреляционная взаимосвязь установлена между сывороточным уровнем ТФР- и величиной СДЛА (r=0,61) в группе больных ХОБЛ. Несмотря на то, что существуют исследования, доказывающие протективные свойства ТФР- при ХОБЛ за счет усиления синтеза эластина, стимуляции ЭФР и васкуляризацию легких (Jeon S.H. et al, 2007) известно, что при первичной легочной гипертензии имеется повреждение сигнальной системы ТФР-, создавая невозможность осуществления его протективных эффектов (Richter A. et al, 2004).

Еще одна достоверная обратная корреляционная связь в группе больных ХОБЛ установлена между СДЛА и уровнем ММП-9 (r=-0,58). Поскольку металлопротеиназы ответственны за неоангиогенез, подавление их активности приводит к нарушению сосудистого роста. Вероятно, активная васкуляризация легких под влиянием ММП-9 может объяснять обратную зависимость с величиной СДЛА (Stamenkovic I., 2003; Joyce E., 2005).

1.3 Корреляционные взаимосвязи уровней системных биомаркеров в сыворотке крови в группе больных ХОБЛ и в контрольной группе.

Для определения механизмов влияния друг на друга были изучены взаимосвязи цитокинов, факторов роста и протеаз – антипротеаз между собой.

В группе больных ХОБЛ были выявлены слабой силы корреляционные взаимосвязи между ФНО- и ММП-9, ТИМП-1 и ИЛ-8, что подтверждает данные о взаимном влиянии этих показателей друг на друга и их деструктивную роль при ХОБЛ, что подтверждается данными Nacamura H (Nacamura H. et al,1991).

Обнаружена умеренной силы положительная корреляционная связь между ЭФР и ТИМП-1 в группе больных ХОБЛ; в контрольной группе достоверных взаимосвязей не получено.

Также в группе больных ХОБЛ нами были получены сильные корреляционные связи между ММП-9 и НЭ, НЭ/AAT, умеренной силы между ММП-9 и ИЛ-8, слабой силы между ММП-9 и ФНО-, что подтверждает роль ММП-9 в деструктивных процессах и поддержании воспаления при ХОБЛ и стимулирующем влиянии НЭ на экспрессию ММП-9 (Campbell E.J. et al, 1991). В контрольной группе выявлена одна сильная взаимосвязь между ММП-9 и 2макроглобулином, что свидетельствует о балансе повреждающих и защитных механизмов у этих больных.

Нами выявлены значимые положительные корреляционные связи в группе больных ХОБЛ между ТИМП-1 и ЭФР, ФНО-. В контрольной группе достоверных связей не было получено.

Положительные корреляционные связи обнаружены в группе больных ХОБЛ: умеренной силы между ТФР- и НЭ, НЭ/AAT, и слабой силы корреляционная связь между ТФР- и ММП-9/ТИМП-1, а в контрольной группе статистически значимые корреляционные связи отсутствуют. Эти данные свидетельствует о роли ТФР- в развитии фибропластических процессов при ХОБЛ.

2. Различие системных биомаркеров в сыворотке крови у больных ХОБЛ 1-4 стадий.

При исследовании различий показателей цитокинов, факторов роста, протеазно - антипротеазного статуса у больных ХОБЛ 1-4 стадий в сыворотке крови выявлена статистически значимая разница по концентрациям TФР- и ИЛ-8 (рис. 2, 3).

Рис. 2 Концентрация ТФР- в сыворотке крови у больных ХОБЛ.

Рис. 3 Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови у больных ХОБЛ.

Высокая продукция ТФР- имеет место в начальных стадиях ХОБЛ (1 и 2 стадии), что возможно объясняется протективной функцией данного биомаркера в отношении паренхимы легких. В терминальной стадии ХОБЛ мы наблюдали резкое снижение продукции ТФР-, что, по-видимому резко нарушает регенераторную функцию легких и ведет к резкому прогрессированию болезни.

3. Системные биомаркеры в сыворотке крови у больных с гетерогенными фенотипами ХОБЛ.

    1. Уровень системных биомаркеров в сыворотки крови у больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами ХОБЛ.

Достоверные отличия между группами больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами выявились в таких показателях, как ИМТ (p<0,01), расстоянии, пройденном при проведении теста c 6-минутной ходьбы (p<0,05), DLCO SB (p<0,05), DLCO/VA (p<0,01), НЭ (p<0,05), НЭ/ААТ (p<0,05), ММП-9 (p<0,05), ММП-9/ТИМП-1 (p<0,01) (табл. 3).

Больные с эмфизематозным фенотипом достоверно имели более низкий ИМТ, были менее физически выносливы в тесте с 6-ти минутной ходьбой и имели более низкие показатели диффузионной способности по сравнению с больными ХОБЛ с бронхитическим фенотипом.

Таблица 3

Функциональные и клинические отличия фенотипов ХОБЛ.

Показатель Mean±SD
Эмфизематозный фенотип (n=25) Бронхитический фенотип (n=7)
FEV1% 55,2±22,7 68,5±21,9
FVC% 89,1±20,5 87,3±15,3
FEV1/ FVC 47,8±14,1 63,0±11,7
IC% 83,1±21,6 93,7±22,8
RV% 187,7±44,5 185,2±41,6
TLC% 123,2±14 123,7±14,8
RV/TLC 144,4±24,6 146,8±30,7
PI max, % 74,5±19,7 59,8±35,8
DLCO SB 59,1±16,3* 73,7±11,2
DLCO/VA 65,8±18,8** 85,7±14,8
раО2, мм рт.ст. 75,5±12,1 73,9±19
рСО2, мм рт.ст. 36,2±4,6 39,1±5,3
СДЛА, мм рт.ст. 18,8±2,2 15,5±6,1
Возраст, лет 60,9±8,1 60,5±8,2
Кашель, баллы 1,23±0,5 1,33±0,5
Одышка, баллы 4,7±2,4 3,2±2,1
ИКЧ, п/лет 26,9±3,6 16,7±5,1
6 MWT, м 410,8±138,1* 554,1±102,9
ИМТ, кг/м2 22,1±3,9** 27±3,5

*- р<0,05 ** p<0,01 ***- p<0,001 по сравнению с бронхитическим фенотипом ХОБЛ

Средние значения ИЛ-8, ФНО-, ЭФР, ММП-9, ТИМП-1, ММП-9/ ТИМП-1, TФР-, НЭ, ААТ, НЭ/ААТ и 2макроглобулином, полученные у больных ХОБЛ с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами представлены в табл. 4.

Таблица 4

Уровни биомаркеров системного воспаления в сыворотке крови у больных с гетерогенными фенотипами ХОБЛ.

Показатель Median (25-75 percentile)
Эмфизематозный фенотип (n=25) Бронхитический фенотип (n=7)
ИЛ-8, пг/мл 13,0 (11,0-16,2) 11,9 (11,3-18,1)
ФНО-, пг/мл 7,3 (5,7-8,7) 5,7 (4,6-6,3)
ЭФР, пг/мл 123,7 (66,5-299,3) 94,2 (78,3-162,6)
ММП-9, нг/мл 377,0 (295,8-937,1)* 223,5 (128,1-380,6)
ТИМП-1, нг/мл 555,8 (482,1-642,1) 557,4 (455,0-604,4)
ММП-9/ТИМП-1 0,63 (0,5-1,6)** 0,38 (0,2-0,6)
TФР-, нг/мл 1,0 (0,7-1,7) 0,92 (0,92-1,1)
НЭ, нг/мл 195,1 (125,7-494,8)* 110,6 (60,2-309,4)
ААТ, г/л 1,54 (1,3-1,8) 1,55 (1,27-1,59)
НЭ/ААТ 123,8 (66,7-369,2)* 59,0 (45,9-194,6)
2макроглобулин, г/л 1,3 (1,2-1,5) 1,4 (1,1-1,5)

*- р<0,05 **- р<0,01 по сравнению с больными бронхитическим фенотипом ХОБЛ

Как видно из представленной таблицы, больные с эмфизематозным фенотипом имели достоверно более высокие концентрации сывороточных значений ММП-9, ММП-9/ТИМП-1, НЭ и НЭ/ААТ, что подтверждает их роль в развитии эмфиземы.

3.2 Корреляционные взаимосвязи системных биомаркеров в сыворотке крови при гетерогенных фенотипах ХОБЛ.

В группе больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом обнаружены умеренной силы корреляционные взаимосвязи между НЭ и ИЛ-8, ММП-9, ММП-9/ТИМП-1, TФР-. А в группе больных ХОБЛ бронхитического фенотипа получены сильные корреляционные связи между НЭ и ММП-9, ММП-9/ТИМП-1, ТФР-. Наличие корреляционной связи между НЭ и ИЛ-8 в группе больных с эмфизематозным фенотипом и отсутствие данной связи в группе больных с бронхитическим фенотипом свидетельствует о том, что развитие эластолизиса тесно связано с хроническим воспалением.

Также в группе ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом выявлена умеренной силы корреляционная связь между ААТ и ЭФР. У больных с бронхитическим фенотипом выявлена сильная корреляционная связь между ААТ и 2макроглобулином, что подтверждает их протективную роль в развитии эмфиземы.

В группе больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом получена статистически достоверная корреляционная связь между ТИМП-1 и ФНО-.

Умеренной силы корреляционные связи получены в группе больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом между ТФР- и НЭ, НЭ/ААТ, а в группе ХОБЛ бронхитического фенотипа между ТФР- и НЭ.

Выявлена умеренной силы корреляционная связь между ЭФР и ААТ, ТИМП-1 в группе больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом. В группе больных ХОБЛ бронхитического фенотипа достоверных корреляционных связей не получено.

4. Системные биомаркеры в сыворотке крови у больных ХОБЛ с эмфиземой разной степени тяжести.

4.1 Уровень системных биомаркеров ХОБЛ в сыворотке крови в группах больных с эмфиземой разной тяжести.

Средние значения исходных показателей цитокинов, факторов роста и протеаз-антипротеаз в сыворотке крови в группах больных ХОБЛ с тяжелой эмфиземой и нетяжелой эмфиземой представлены в табл. 5:

Таблица 5

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке крови в группах больных ХОБЛ с разной степенью выраженности эмфиземы.

Показатель Median (25;75 percentile)
Тяжелая степень выраженности эмфиземы (n=11) Нетяжелая степень выраженности эмфиземы (n=14)
ИЛ-8, пг/мл 13,0 (11,8-17,1) 13,9 (11,0-16,7)
ФНО-, пг/мл 8,3 (6-11,9) 7,3 (5,7-8,5)
ЭФР, пг/мл 124,1 (89,3-434,4) 130,0 (61,6-208,5)
ММП-9, нг/мл 586,1 (295,8-1011,2)* 315,2 (295,8-937,1)
ТИМП-1, нг/мл 585,8 (482,1-646,0) 604,4 (483,0-639,7)
ААТ, г/л 1,7 (1,4-2,0) 1,5 (1,3-1,7)
ТФР-, нг/мл 0,92 (0,7-10,5) 0,9 (0,9-1,48)
НЭ, нг/мл 156,9 (116,0-727,3) 204,0 (162,0-494,8)
ММП-9/ ТИМП-1 1,1 (0,5-1,6)* 0,5 (0,5-1,7)
НЭ/ААТ 113,7 (60,4-317,6) 137,8 (103,8-429,9)
2макроглобулин, г/л 1,5 (1,3-1,9) 1,3 (1,2-1,5)

*- р<0,05 ** p<0,01 ***- p<0,001 по сравнению с нетяжелой эмфиземой

Как видно из табл. 5 концентрации ММП-9 и ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови достоверно выше у больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы.

4.2 Корреляционные взаимосвязи системных биомаркеров ХОБЛ в сыворотке крови и клинико - функциональных показателей в группах больных с эмфиземой разной степени выраженности.

В группе больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы выявлены сильные прямые корреляционные взаимосвязи между ИЛ-8 и FEV1%, FVC%, pCO2, IC.

Между ФНО- и pCO2, ИКЧ в группе больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы нами получены сильные корреляционные взаимосвязи, в отличие от больных ХОБЛ с нетяжелой, где выявлена одна умеренной силы корреляционная взаимосвязь между ФНО- и TLC%.

У больных ХОБЛ с нетяжелой степенью выраженности эмфиземы получена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь между ЭФР и модифицированным индексом Тиффно, в отличие от группы больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы, в которых корреляционных взаимосвязей ЭФР не выявлено.

В исследуемых группах обнаружены обратные корреляционные взаимосвязи ТФР- и DLCO/VA, ИМТ - у больных ХОБЛ с нетяжелой степенью выраженности эмфиземы, и прямая взаимосвязь с DLCO SB - у больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы.

Между расстоянием, пройденным при проведении теста с 6-ти минутной ходьбой и ММП-9, получена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь в группе больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы.

Обе группы достоверно отличались по степени выраженности одышки (р<0,001), FEV1% (р<0,01), FEV1/ FVC (р<0,05), RV% (р<0,01), расстоянием, пройденным при проведении теста с 6-и минутной ходьбой (р<0,05).

4.3 Взаимосвязь сывороточных уровней биомаркеров ХОБЛ в группах больных с эмфиземой разной тяжести.

В группе больных с тяжелой степенью выраженности эмфиземы, в отличие от больных ХОБЛ с нетяжелой степенью выраженности эмфиземы число взаимосвязей НЭ и маркеров воспаления, факторов роста, протеаз-антипротеаз в 4 раза выше, чем в группе сравнения. Полученные сильные прямые корреляционные связи между НЭ и ММП-9, ММП-9/ТИМП-1, ТФР-, ЭФР в группе больных ХОБЛ с тяжелой степенью выраженности эмфиземы подтверждают роль протеиназ и факторов роста в развитии эмфиземы.

Мы обнаружили сильные корреляционные взаимосвязи в группе больных с тяжелой эмфиземой между ЭФР, показателем эндогенной регуляции ангиогенеза, и НЭ, ТФР-, что свидетельствует о том, что нарушение ангиогенеза является одной из составляющих в развитии эмфиземы. В группе больных ХОБЛ с нетяжелой эмфиземой выявлена только одна корреляционная взаимосвязь между ЭФР и ААТ, играющих содружественную роль в сдерживании эмфизематозного процесса (рис. 4,5).

Рис. 4 Корреляционные взаимосвязи Рис. 5 Корреляционные взаимосвязи

ЭФР в группе больных ХОБЛ ЭФР в группе больных ХОБЛ

с нетяжелой эмфиземой с тяжелой эмфиземой

Нами получены сильные корреляционные связи между ТИМП-1 и ЭФР, ИЛ-8, 2макроглобулином в группе больных ХОБЛ с тяжелой эмфиземой. В группе больных ХОБЛ с нетяжелой эмфиземой выявлена сильная корреляционная связь между ТИМП-1 и ФНО-.

5. Взаимосвязь системных биомаркеров в сыворотке крови у больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой и в группе больных ХОБЛ без булл.

5.1 Уровень системных биомаркеров в сыворотке крови в группах больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой и эмфиземой без булл.

Средние значения исходных показателей цитокинов ИЛ-8, ФНО-, ЭФР, ТФР-, ММП-9, ТИМП-1, ААТ, НЭ, 2макроглобулина в сыворотке крови в группах больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой и эмфиземой без булл представлены в табл. 6.

Таблица 6

Концентрация биомаркеров системного воспаления в сыворотке крови в группах больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой и эмфиземой без булл.

Показатель Median (25;75 percentile)
Буллезная эмфизема (n=12) Эмфизема без булл (n=13)
ИЛ-8, пг/мл 13,1 (11,8-15,0) 12,8 (11,0-18,1)
ФНО-, пг/мл 7,7 (6,6-8,7) 6,3 (5,1-9,9)
ЭФР, пг/мл 124,1 (87,7-364,9) 120,7 (70,3-194,4)
ММП-9, нг/мл 586,1 (309,6-1017,5)* 295,8 (186,1-590,1)
ТИМП-1, нг/мл 604,4 (488,2-642,1) 547,6 (448,9-642,1)
ААТ, г/л 1,55 (1,0-1,9) 1,5 (1,4-1,8)
ТФР-, нг/мл 0,92 (0,7-1,5) 0,92 (0,7-2,4)
НЭ, нг/мл 181,9 (116,0-581,2) 187,7 (118,2-476,7)
ММП-9/ ТИМП-1 1,1 (0,5-1,6)* 0,5 (0,4-1,3)
НЭ/ААТ 134,7 (60,4-531,9) 126,7 (63,4-315,7)
2макроглобулин, г/л 1,3 (1,2-1,9) 1,4 (1,1-1,5)

*- р<0,05 ** p<0,01 ***- p<0,001 по сравнению с эмфиземой без булл

В группе больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой выявлено незначительное повышение концентраций ИЛ-8, ЭФР, НЭ/ААТ в сыворотке крови. Уровень ММП-9 более чем 1,5 раза достоверно выше в группе больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой по сравнению с эмфиземой без булл.

5.2 Взаимосвязь уровней системных биомаркеров ХОБЛ в сыворотке крови в группах больных с буллезной эмфиземой и у больных с эмфиземой без булл.

Обе группы достоверно отличались только по показателям ММП-9 и ММП-9/ТИМП-1. Значение ММП-9 в формировании булл впервые показано в нашем исследовании. Сывороточный уровень ММП-9 у больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой значительно превышает таковой у больных с эмфиземой без булл. Сывороточные уровни ТИМП-1 в обеих группах были приблизительно одинаковыми.

Как у больных с буллезной эмфиземой, так и больных с эмфиземой не имеющих булл нами выявлены корреляционные взаимосвязи между ИЛ-8 и НЭ, ММП-9, однако, в группе больных ХОБЛ с буллезной эмфиземой взаимосвязи сильнее, что позволяет думать о том, хемокиновые реакции при буллезной эмфиземе более выражены, чем при других формах болезни.

В группе больных ХОБЛ с эмфиземой без булл обнаружены корреляционные взаимосвязи между ФНО- и ММП-9, ТИМП-1, ЭФР. Отношение ММП-9/ТИМП-1 в группе больных ХОБЛ без булл выше такового в группе ХОБЛ с буллезной эмфиземой. Что позволяет сделать вывод о том, что одним из сдерживающих факторов развития булл является достаточный уровень и активность ТИМП-1. Наличие сильной прямой корреляционной взаимосвязи между ФНО- и ЭФР у больных без булл может свидетельствовать о регенеративной активности сосудов, направленной на сохранение ткани легкого.

Возможно увеличение числа и силы связей ФНО-, ЭФР, ТФР- ТИМП-1, ММП-9 у больных ХОБЛ без булл по сравнению с больными ХОБЛ с буллезной эмфиземой связано с многообразием клеточных и биохимических реакций при буллезной эмфиземе, как более тяжелого деструктивного процесса.

ВЫВОДЫ

  1. Установлено достоверное увеличение уровней ИЛ-8 и НЭ в сыворотке крови у больных ХОБЛ по сравнению с курильщиками без ХОБЛ, что свидетельствует о сохраняющихся процессах воспаления и протеолиза в фазу стабильного течения болезни.
  2. Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи уровня СДЛА с ТФР- (r=-0,58), ИЛ-8 (r=-0,66), ФНО- (r=0,61), ММП-9 (r=-0,58), что свидетельствует о роли данных биомаркеров в регуляции давления в легочной артерии у больных ХОБЛ.
  3. Высокая концентрация ТФР- на ранних этапах болезни (1-2 стадии) и незначительная при тяжелом и крайне тяжелом течениях (3-4 стадии) ХОБЛ, свидетельствует об истощении его протективной функции на поздних стадиях заболевания.
  4. Эмфизематозный фенотип при ХОБЛ характеризуется наличием достоверно более высоких концентраций ММП-9, ММП-9/ТИМП-1, НЭ и НЭ/ААТ в сыворотке крови.
  5. Эмфизематозный фенотип при ХОБЛ характеризуется более низким ИМТ, DLСО и низкой толерантностью к физической нагрузке в отличие от больных ХОБЛ с бронхитическим фенотипом.
  6. У больных ХОБЛ с тяжелой эмфиземой выявлены высокие корреляционные взаимосвязи концентраций ЭФР с НЭ (r=0,79), ТФР- (r=0,97) в сыворотке крови, доказывающие взаимосвязь процессов ангиогенеза с протеолизом и фиброгенезом у данной категории больных.
  7. Больные с тяжелой эмфиземой характеризуются более высокими концентрациями ММП-9 и ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нетяжелой эмфиземой, что подтверждает роль данных маркеров в формировании эмфиземы.
  8. При буллезной эмфиземе выявлены более высокие концентрации ММП-9 и ММП-9/ТИМП-1 в сыворотке крови, свидетельствующие о их участии в развитии булл.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Выявление у больных ХОБЛ высокого сывороточного уровня ТФР и низких уровней ИЛ-8, ФНО, ММП-9 в стабильном состоянии являются фактором риска развития легочной гипертензии и требуют мониторирования уровня давления в легочной артерии.
  1. Низкий ИМТ и низкие показатели диффузионной способности легких характерны для больных эмфизематозным фенотипом ХОБЛ и требуют более углубленного обследования пациентов с применением метода компьютерной томографии для выявления форм, тяжести и распространенности эмфиземы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания / А.В.Аверьянов, А.Э.Поливанова // Пульмонология (5) 2006 – c.74-79.
  2. Дефицит 1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / А.В.Аверьянов, А.Э.Поливанова // Пульмонология (3) 2007 – c.103-109.
  3. Роль эмфиземы в прогрессировании хронической обструктивной болезни легких / А.В.Аверьянов, А.Г. Чучалин, А.Э.Поливанова, А.В. Черняк, Г.Э. Поливанов, Г.В. Неклюдова, Ж.К. Науменко, В.П. Колосов // Уральский медицинский журнал 3(43) 2008 – с.89-95.
  4. Аспекты патогенеза эмфиземы легких у больных ХОБЛ / А.В.Аверьянов, М.В. Самсонова, А.Л. Черняев, А.Г. Чучалин, А.Э.Поливанова, Г.В. Николаев, В.И. Перепечин // Пульмонология (3) 2008 –с. 48-53.
  5. Матриксная металлопротеиназа-9 у больных ХОБЛ / А.Э.Поливанова, А.В. Аверьянов, А.Г.Чучалин, К.А.

     
Похожие работы:

«Семенова Надежда Борисовна ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение 14.00.09 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Красноярск – 2009 Работа выполнена в отделении соматического и психического здоровья детей УРАМН НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Артюхов Иван...»

«НАГИБИН Роман Михайлович ОСОБЕННОСТИ КЛ ИНИКИ И физической реабилитации У БОЛЬНЫХ ГОНА р ТРОЗОМ В СОЧЕТАНИИ С ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ВЕН 14.01.22 – ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ярославль – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской...»

«Судовская Татьяна Викторовна РАЗРАБОТКА СИСТЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С ОДНОСТОРОННИМИ ВРОЖДЕННЫМИ КАТАРАКТАМИ 14.01.07 – глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2011 Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздравсоцразвития России (директор – Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.В. Нероев) Научный консультант : Заслуженный деятель...»

«ГУДЗОВСКАЯ Дарья Александровна Клиническое значение дополнительных показателей активности воспаления при хронических вирусных заболеваниях печени 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ставрополь – 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Гейвандова...»

«Гатиятов Юрий Фаатович Аутоантитела к активированным факторам свёртывания крови при ишемической болезни сердца 14.03.03 – патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Чита – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«Змеева Елена Викторовна ЛУЧЕВАЯ Д ИАГНОСТИК А ТЕРМИЧЕСКИХ ОЖОГОВ ВЕРХНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук СанктПетербург 2013 Работа выполнена на кафедре лучевой диагностики ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«СИГИДОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ 14.01.04 — Внутренние болезни Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Челябинск — 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации Научный руководитель: доктор...»

«КАМОЛОВ МУХТОР МУЗАФАРДЖОНОВИЧ Диагностика и клиническое значение различных морфологических модификаций эхинококкоза печени 14.00.27- хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2006 Работа выполнена в Таджикском институте последипломной подготовки медицинских кадров Министерства здравоохранения Республики Таджикистан Научный руководитель: доктор медицинских наук Кахаров Мубин Абдурауфович Официальные оппоненты:...»

«ОРМАНОВ ЕРГАЛИ КЕРИМБЕКОВИЧ ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ ЮЖНО-КАЗАХСТАНСКОЙ ОБЛАСТИ 14.00.07 – гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Республика Казахстан Туркестан, 2010 Работа выполнена в Международном Казахско - Турецком университете имени Х.А.Ясави, фрагменты работы выполнены в Южно-Казахстанской областной стоматологической поликлинике Научные...»

«СЕЛИВЕРСТОВА Татьяна Рудольфовна РОЛЬ ОЦЕНКИ ПИЩЕВОГО СТАТУСА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ. 14.01.04- Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2012 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научно-исследовательский институт питания РАМН. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Исаков Василий Андреевич Официальные...»

«Червякова Анастасия Вячеславовна Комплексная оценка функции почек и уродинамики верхних мочевыводящих путей у детей с хроническим пиелонефритом с помощью сцинтиграфии 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет...»

«Мартынцов Александр Александрович ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ТРАНСПАПИЛЛЯРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет (ректор – Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич...»

«НОРМАН КИРИЛЛ СЕРГЕЕВИЧ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МИНИПЛАЗМИНА С ЦЕЛЬЮ ИНДУКЦИИ ЗАДНЕЙ ОТСЛОЙКИ СТЕКЛОВИДНОГО ТЕЛА 14.01.07 - глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Едокимова на базе ФГБУ МНТК Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России Научный...»

«ШЕВЧЕНКО СЕРГЕЙ ПЕТРОВИЧ СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 - онкология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Новосибирск – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики” Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск, Россия) и...»

«КАПУСТИНА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА Клинико-конституциональная характеристика женщин с коморбидностью остеоартроза и остеопороза 14.01.04. – внутренние болезни 14.03.01 – анатомия человека, медицинские науки АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук КРАСНОЯРСК – 2013 Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 и кафедре анатомии и гистологии человека в ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф....»

«БАСАКОВ Михаил Александрович ТОПОГРАФО-АНАТОМИЧЕСКИЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ АРТЕРИЙ И ВЕН СЕРДЦА У ЛЮДЕЙ ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПЕРИОДОВ ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА (ОТ 21 ГОДА ДО 60 ЛЕТ) 14.03.01 – анатомия человека Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Росздрава...»

«ДЕНИСОВА АНИТА РОБЕРТОВНА Оптимизация комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей 14.00.09 - педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2007 Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова и в детской поликлинике №27 УЗ ЦАО г. Москвы Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор...»

«Довженко Татьяна Викторовна Расстройства депрессивного спектра с кардиалгическим синдромом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (клиника, диагностика, терапия) 14.00.18 – психиатрия (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию....»

«Шункевич Татьяна Николаевна КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СУБЪЕКТИВНО НЕМАНИФЕСТИРОВАННЫХ ФОРМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2010 Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«НОВИКОВ Владимир Владимирович КЛИНИКО – ПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОТИВАЦИОННОЙ СФЕРЫ ДЕТЕЙ С НЕСОЦИАЛИЗИРОВАННЫМ РАССТРОЙСТВОМ ПОВЕДЕНИЯ 14.00.18 – Психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.