WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Роль липопероксидных процессов и кардиотоксическое действие цитостатиков у пациентов с лимфомами.

На правах рукописи

Кочкарева Юлия Борисовна

РОЛЬ ЛИПОПЕРОКСИДНЫХ ПРОЦЕССОВ И

КАРДИОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЦИТОСТАТИКОВ

У ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМАМИ.

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-Москва 2007-

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Ершов Владимир Игоревич

доктор медицинских наук,

член-корреспондент РАМН,

профессор Литвицкий Петр Францевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор, ГОУ ВПО

ММА им.И.М. Сеченова

Росздрава Недоступ Александр Викторович

доктор медицинских наук,

профессор,

Государственный Институт

Усовершенствования врачей МО РФ Белков Сергей Александрович

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится «__»_________2007 года в ___ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.05 при ГОУ ВПО Московская

медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский

проспект, д. 49).

Автореферат разослан «__»______2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность темы.

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости лимфомами. Основным методом лечения их является химиотерапия, направленная на ликвидацию опухолевого клона. Несмотря на безусловный прогресс фармакологии и фармации в разработке новых поколений противоопухолевых препаратов, они по-прежнему отличаются высокой агрессивностью. Механизмы их цитотоксического действия многообразны. Один из них – избыточная продукция клетками, прежде всего нейтрофилами и макрофагами (Коган А.Х., Ершов В.И. 1995), свободных радикалов. Радикалы в силу своей высокой реакционной способности, инициируют неферментативные реакции, приводя к изменению структуры практически всех элементов как опухолевых, так и нормальных клеток (Faber М. 1997, Sangeetha Р. 1990, Weijl N. 1998, Woiniak А. 2005, Kaya E, 2005). Имеются веские основания (Орел Н.Ф. 2004, Doroshow J. 1996, Singal P. 1997) считать, что функциональные и структурные нарушения в клетках миокарда при терапии цитостатиками опосредуются свободными радикалами или последние потенцируют повреждение, вызываемое другими механизмами. В этом процессе остается еще много неясных этапов. В первую очередь это относится к повреждению миокарда (кардиотоксичность) на ранних сроках цитостатической терапии, в связи с чем эта проблема является общетерапевтической. Исследование особенностей развития кардиотоксичности, ее ранняя диагностика, связь с активацией свободнорадикальных процессов (СРП), определение возможности и методов коррекции имеют большую научную и практическую значимость.

Повышенное внимание к изучению генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами у пациентов с лимфомами обусловлено как неоднозначностью сведений о роли СРП в канцерогенезе вообще (Самойленко О.И. 2001, Чивилева И. Ю. 1996, Chasseing N. 1993, Trulson А. 1995, Arimoto-Kobayashi S. 2002), так и сложностью оценки их участия в патогенезе этой группы заболеваний. С другой стороны, поскольку участие СРП в повреждении внутренних органов очевидно (Jackson A. 2001, Kaya E, 2005 Elise М. 2005, Kenneth А. 2004), в большинстве случаев развития лимфом имеются признаки изменений в различных физиологических системах организма. В связи с этим представляется важным оценить динамику СРП при лимфомах, характер ответа опухолевых клеток на цитостатическую терапию, а также роль в возможном сопутствующем повреждении внутренних органов.

Цель исследования: изучить динамику свободнорадикальных процессов в крови у больных лимфомами и их роль в реализации кардиотоксического действия цитостатической терапии.

Задачи исследования:

1. изучить состояние свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) у пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина;

2. выявить особенности динамики свободнорадикальных липопероксидных процессов в условиях цитостатического лечения пациентов лимфомами;

3. изучить структурно-функциональные изменения в сердце, а также показателей гемодинамики у пациентов с лимфомами в условиях их лечения цитостатиками;

4. сопоставить динамику показателей СПОЛ и сердечной деятельности у больных лимфомами в условиях цитостатической терапии.

Научная новизна исследования

Впервые выявлен факт повышения уровня свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов при одновременном снижении антиперекисной активности (АПА) плазмы у больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомами Ходжкина (ЛХ). Показана обратная зависимость активности генерации АФК, малонового диальдегида (МДА) и АПА плазмы от распространенности лимфом, т. е. стадии заболевания. Доказана статистически достоверная максимальная активация свободнорадикальных реакций, перекисного окисления липидов и одновременное снижение АПА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ непосредственно после начала введения цитостатиков. Динамика и направленность изменения СРП и антиперекисной защиты зависит от стадии заболевания. В процессе химиотерапии эта динамика имеет принципиальное сходство у больных НХЛ и ЛХ. Выявлена зависимость возникновения и выраженности кардиотоксических эффектов, проявляющихся нарушениями ритма сердца и снижением сократимости миокарда, от интенсивности СРП. Это указывает на патогенную роль активации СРП в повреждении кардиомиоцитов. В экспериментах in vitro цитостатики прямо не влияли на интенсивность генерации АФК лейкоцитами, что свидетельствует об опосредованном участии их в инициации оксидативного стресса в условиях in vivo.

Практическая значимость:

1. Использование показателей, характеризующих интенсивность СРП, может служить существенным критерием дополнительной оценки динамики заболевания и кардиотоксичности цитостатиков

2. При проведении химиотерапии необходимо применение антиоксидантов, особенно перед началом введения цитостатиков или сразу после их применения, что совпадает с пиком активации СРП.

3. Уровни СРП и АПА плазмы могут служить критериями скрининга при применении новых кардиопротекторных средств в условиях проведения химиотерапии.

4. Активация СРП при терапии цитостатиками является одной из причин развития полиорганной недостаточности у пациентов с лимфомами.

Внедрение: Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники Госпитальной Терапии ММА им. И.М. Сеченова, используются при обучении студентов на кафедре Госпитальной Терапии №1 и кафедре патофизиологии.

Апробация работы: Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры госпитальной терапии № 1 ММА им. И.М. Сеченова, основные положения докладывались на научной конференции «Достижения отечественной кардиологии» (июнь 2005 г.). Апробация диссертации состоялась 19.10.2006 на совместном заседании кафедр Госпитальной Терапии № 1 лечебного факультета и патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации: по результатам исследования опубликовано 5 научных работ в медицинских журналах и сборниках, из них 2 в центральной печати.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав результатов собственного исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 47 отечественных и 137 зарубежных источника литературы. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 28 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие НХЛ и ЛХ характеризуется активацией СРП и ПОЛ, что сочетается со снижением антиперекисной активности плазмы крови.

2. Степень активации СПОЛ значимо снижается по мере прогрессирования заболевания.

3. Цитостатическая терапия пациентов с лимфомами сопровождается усилением активации СПОЛ на фоне прогрессирующего снижения АПА плазмы крови. Максимальная выраженность указанных изменений происходит непосредственно после начала введения цитостатиков. Одним из последствий этого является снижение сократительной функции миокарда и развитие аритмий сердца. 4. Регистрация динамики показателей СРП, перекисного окисления липидов и АПА плазмы крови является одним из информативных методов оценки риска и выраженности развития кардиотоксического эффекта в процессе химиотерапии, а также основанием для применения кардиопротективных средств у групп пациентов с высокой вероятностью повреждения миокарда.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведенное исследование включало 88 человек, из них – 47 больных неходжкинской лимфомой и 26 лимфомой Ходжкина, составившие две основные группы, наблюдались в клинике Госпитальной Терапии № 1 ММА им. И.М. Сеченова с 2003 по 2006 годы. 15 здоровых доноров составили контрольную группу. Диагноз лимфомы устанавливался на основании гистологического и иммунофенотипического исследований биоптатов лимфоузла (n=67) и селезенки (n=6).

Возраст больных НХЛ колебался от 30 до 81 года (61,25±1,85 года), в группе больных ЛХ – от 17 до 65 лет (28,9±3,76 лет). В группе НХЛ мужчин было 28 (59,6%), женщин – 19 (40,4%); в группе ЛХ мужчин – 10 (38,5%), женщин 16 (61,5%).

Согласно общепринятой классификации Ann Arbor и Cotswold (1990) в зависимости от стадии заболевания больные были разделены на 3 подгруппы для выявления особенностей и сравнения изучаемых показателей. В группе НХЛ II стадия диагностирована у 9 (19,1%), III – у 15 (32%), IV – у 23 (48,9%) больных. В группе ЛХ II – у 5 (19,2%) пациентов, III – у 11 (42,3%), IV – у 10 (38,5%). Сопутствующая патология имелась у 39 (82%) больных в группе НХЛ, и лишь у 2 (7,7%) больных ЛХ. Сопутствующие заболевания были вне обострения, кроме того, в исследование не включались пациенты, с недавно перенесенной (в сроки более 6 месяцев) острой инфекцией. В группе НХЛ наиболее распространенными были сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца (25 случаев), терапия которой была традиционной, атеросклероз (25 случаев), артериальная гипертония (28 случаев), мерцательная аритмия пароксизмальная и постоянная форма (по 3 случая). Также среди сопутствующих заболеваний были хронический бронхит (9 случаев), желчнокаменная болезнь (7 случаев), язвенная болезнь (5 случаев), хронический пиелонефрит (3 случая), дивертикулярная болезнь (2 случая). В группе больных ЛХ 1 случай аутоиммунного тиреоидита и 1 случай атопического дерматита.

Лечение проводили стандартными курсами химиотерапии: НХЛ – схемы СНОР, СОР или СЕМР; ЛХ – ABVD или ВЕАСОРР. Применяемые препараты были близки по цитостатическому действию.

Основные характеристики больных НХЛ и ЛХ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика групп больных НХЛ и ЛХ

Признаки Группы больных
НХЛ (n=47) ЛХ (n=26)
Возраст 61,25±1,85 года 28,9±3,76 лет
Сопутствующие заболевания 39 (82%) 2 (7,7%)
II стадия 9 (19,1%) 5 (19,2%)
III стадия 15 (32%) 11 (42,3%)
IV стадия 23 (48,9%) 10 (38,5)

Контрольную группу составили 15 здоровых доноров, из которых мужчин было 9 (60%), женщин – 6 (40%). Их возраст находился в пределах от 25 до 60 лет (53,9±3,14 года).

Методы обследования: Исследование СРП проводилось у больных с НХЛ, ЛХ и доноров по следующим направлениям: а – измерение уровня генерации АФК лейкоцитами (гранулоцитами, моноцитами); б – определение содержания в плазме крови вторичного продукта перекисного окисления липидов – МДА; в – определение АПА плазмы крови по ее резистентности к инициированию СРП перекисью водорода. Изучение генерации АФК лейкоцитами проводилось хемилюминесцентным методом на хемилюминометре LKB-Wallac (методика А.Х. Когана и соавт. – патент № 2042949 от 27.08.95). Рассчитывали базальный (ПИХЛб) и зимозанстимулированный (ПИХЛс) уровень хемилюминесценции (ХЛ).

Расчет ПИХЛ проводили по формуле:

МДА определяли спектрофотометрически по методике Douset J.C. (1983). Концентрацию МДА рассчитывали по формуле:, где С – концентрация МДА; D – оптическая плотность; Р – степень разведения; 1,56 - поправочный коэффициент.

Показатель АПА плазмы рассчитывали по формуле:

АПА = max индуцированная ХЛ плазмы – max спонтанная ХЛ плазмы.

Сроки исследования СРП определялись стандартами применяемого курса. У больных НХЛ: на 1-е сутки терапии до введения и через 1 час после введения цитостатиков, на 3-и сутки (середина курса) и на 6-е сутки (окончание курса). У больных ЛХ: на 1-е сутки начала терапии до введения и через 1 час после введения препаратов, на 8-е сутки (середина курса – второе введение препаратов) до и через 1 час после введения препаратов, на 15-е сутки (окончание курса). У доноров исследование проводили однократно.

С целью изучения показателей активности процесса проведено динамическое определение: а) фибриногена – количественным методом; б) С-реактивного белка – качественным методом; в) лактатдегидрогеназы (ЛДГ); г) -2-глобулинов и -глобулинов, как процент от общего содержания белка сыворотки крови; д) определялось количество лейкоцитов (нейтрофилы и моноциты).

Для изучения кардиотоксических эффектов цитостатиков всем больным до и после проведения курса химиотерапии проводилось: а) электрокардиографическое исследование (ЭКГ); б) эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ); в) суточное ЭКГ-мониторирование.

Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились с использованием пакета прикладных статистических программ для персонального компьютера – Statistica 6.0. Поскольку распределение количественных признаков не соответствовало закону нормального распределения, использовались непараметрические методы анализа данных. Уровень значимости оценивался по непараметрическому критерию Уилкоксона, t – критерию Стьюдента. Корреляции рассчитывались по критерию Спирмена непараметрическим методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Активность СПОЛ и АПА плазмы у обследованных больных.

Сравнительные показатели активности СПОЛ и АПА плазмы у обследованных больных и контрольной группе представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Активность СРП у больных с лимфомами и в контрольной группе

Показатель Группы больных Р
Контроль (n=15) Больные НХЛ (n=47) Больные ЛХ (n=26)
1 2 3
ПИХЛб (мВ/сек/106 лейк) 92±8,3 164±16,6 283,8±73,7 р1-2=0,05* р1-3=0,004* р2 –3=0,009*
ПИХЛс (мВ/сек/106 лейк) 392±29,3 645,3±160 2215,9± 650,5 р1-2=0,03* р1-3=0,005* р2-3<0,001**
МДА, МкМ/л 2,36±0,55 4,83±0,17 6,13±0,25 р1-2<0,001** р1-3<0,001* р2-3=0,01*
АПА плазмы 1,729±0,16 3,18±0,27 3,14±0,46 р1-2=0,027* р1-3=0,027* р2-3=0,5

В группе больных НХЛ средний показатель, характеризующий интенсивность генерации активных форм кислорода – ПИХЛб и ПИХЛс были достоверно выше контроля (р=0,05 и р=0,03 соответственно). В группе больных ЛХ ПИХЛб и ПИХЛс достоверно превышали показатели доноров в 3 (р=0,004) и 5,6 (р=0,005) раза, и больных НХЛ в 1,7 (р=0,009) и в 3,4 раза (р<0,001) соответственно.

Анализ уровня показателей интенсивности ХЛ подтверждает факт существенного повышения генерации АФК лейкоцитами при лимфомах. Нарастание ПИХЛс по сравнению с ПИХЛб в 1,7 раза в группе больных НХЛ и в 3,4 раза в группе ЛХ свидетельствует о высокой способности лейкоцитов больных отвечать на стимуляцию по сравнению с активностью покоящихся лейкоцитов. Таким образом, формируются условия, потенцирующие окислительный метаболизм лейкоцитов. Активация СРП может играть важную роль в повреждении тканей и приводить к возникновению неблагоприятных последствий.

Уровень МДА у больных НХЛ и ЛХ превышал достоверно показатели доноров в 2 (р<0,001) и в 2,6 раза (р<0,001) соответственно, что вероятно обусловлено повышенной активностью перекисного окисления липидов у больных лимфомами.

Проведенный анализ АПА плазмы крови показал снижение ее в обеих группах больных по сравнению с контролем, что обусловлено подавлением опухолевым процессом антиоксидантной системы. АПА плазмы крови больных НХЛ была достоверно выше показателя доноров в 1,84 раза (р=0,027), больных ЛХ в 1,82 раза (р=0,027).

Активность СПОЛ и АПА плазмы у больных НХЛ и ЛХ в зависимости от стадии заболевания.

При изучение ПИХЛб и ПИХЛс в подгруппах больных, разделенных по стадиям (табл. 3) максимальные значения зафиксированы у больных НХЛ и ЛХ при II стадии.

Таблица 3

Показатели интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов

у больных НХЛ, ЛХ и в контрольной группе

Пока- затель Группы больных и стадии болезни
Контроль (n=15) Больные ЛХ (n=26) Больные НХЛ (n=47)
II (n=9) III (n=15) IV (n=23) II (n=9) III (n=15) IV (n=23)
1 2 3 4 2 3 4
ПИХЛб (мВ/сек106 лейк) 92±8,3 469±135,1 р1-2=0,02* 436,78±136,3 р1-3=0,003* р2-3=0,79 155,54±48,35 р1-4=0,2 р2-4=0,046* р3-4=0,005* 210,9±40,6 р1-2=0,007* 196,19±37,48 р1-3=0,016* р2-3=0,76 131,48±30,9 р1-4=0,6 р2-4=0,02* р3-4=0,028*
ПИХЛс (мВ/сек106 лейк) 392±29,3 3679±1193,9 р1-2=0,05 1925,5±556,3 р1-3=0,008* р2-3=0,27 504,83±83,16 р1-4=0,24 р2-4=0,06 р3-4=0,012* 1116±269 р1-2=0,04* 832,9±184 р1-3=0,04* р2-3=0,69 469,9±104,4 р1-4=0,58 р2-4<0,001** р3-4=0,04*

По мере прогрессирования заболевания отмечалось снижение интенсивности ПИХЛб и ПИХЛс. Наименьшими они оказались на IV стадии у больных НХЛ и ЛХ. Показатели в обеих группах были достоверно ниже на IV стадии по сравнению со II. Показатели обеих групп больных на II и III стадиях достоверно превышали контроль.

Таким образом, можно говорить об активации СРП на начальных стадиях заболевания и уменьшении их по мере прогрессирования.

При анализе уровня МДА в подгруппах в зависимости от стадии заболевания выявлена следующая закономерность (рис. 1).

Рисунок 1

Уровень МДА у больных НХЛ (n=47), ЛХ (n=26) и у доноров (n=15)

НХЛ ЛХ

Максимальные показатели уровня МДА зафиксированы у больных обеих групп при II стадии, несколько меньшие они были в подгруппах с III стадией, минимальны при IV стадии. Уровни МДА по всем подгруппам больных НХЛ достоверно отличались от группы контроля (р=0,01; р=0,005; р=0,005). В группе ЛХ МДА также достоверно превышал контроль по всем подгруппам: на II стадии в 2,79 раза (р=0,027), на III – в 2,5 раза (р=0,005), на IV – в 2,13 раза (р=0,005).

На рис. 2 представлены значения АПА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ в зависимости от стадии заболевания.

Рисунок 2

Уровень индуцированной перекисью водорода хемилюминесценции

плазмы крови у больных с лимфомами и у доноров (n=15)

НХЛ (n=47) ЛХ (n=26)

У больных НХЛ (рис. 2) отсутствовала закономерность изменения АПА плазмы крови от стадии заболевания. Однако при всех стадиях она достоверно превышала контроль в 1,79; 2 и 1,79 раза (р=0,027; р=0,04; р=0,046). У больных ЛХ АПА уменьшалась по мере прогрессирования заболевания. По всем стадиям АПА плазмы крови достоверно превышала контроль: при II стадии в 2,24 раза (р=0,043), при III – в 1,79 раза (р=0,027) и при IV – в 1,27 раза (р=0,043).

Активность СПОЛ у больных лимфомами в процессе лечения представлена в таблице 4.

Таблица 4

Показатели интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов

у больных НХЛ при проведении курса химиотерапии (n=47)

Показатели 1 2 3 4
Сутки курса химиотерапии
1-е до введения препаратов 1-е через 1 час после введения 3-и 6-е
ПИХЛб (мВ/сек/106 лейк) 164±16,6 422,68 ± 82 Р1-2=0,01* 285,8±51,4 р1-3=0,01* р2-3=0,57 194,9±38 р1-4=0,57 р2-4=0,01* р3-4=0,17
ПИХЛс (мВ/сек/106 лейк) 645,3±160 939,7±106,4 р1-2=0,004* 769,1±85,1 р1-3=0,14 р2-3=0,04* 723,4±121,9 р1-4=0,17 р2-4=0,33 р3-4=0,78

В процессе химиотерапии у больных НХЛ максимальных значений ПИХЛб и ПИХЛс достигали на 1-е сутки через 1 час после введения цитостатиков, что достоверно превышало в 2,5 и 1,45 раза значения до терапии. При исследовании на 3-и и 6-е сутки ПИХЛб и ПИХЛс снижались.

При изучении показателей ХЛ в подгруппах изменения оказались идентичны общей группе (рис 3). Наибольшее повышение после введения цитостатиков ПИХЛс (в 2 раза) регистрировалась на IV стадии, вероятно связанное с максимальным выбросом АФК из разрушенных опухолевых клеток, несмотря на выявленное истощение СРП на IV стадии.

Рисунок 3

Уровни интенсивности ХЛ лейкоцитов у больных НХЛ

в процессе лечения в зависимости от стадии заболевания

В группе ЛХ (табл. 5) имелось два пика повышения генерации АФК лейкоцитами: первый – на 1-е сутки через 1 час после введения препаратов, второй – на 8-е сутки через 1 час после введения. На 1-е сутки ПИХЛб достоверно превышало показатели до начала терапии в 1,8 раза; ПИХЛс в 1,5 раза. Перед вторым введением фиксировалось снижение обоих показателей, ПИХЛс снижалась достоверно. На 15-е сутки фиксировалось достоверное снижение ПИХЛб и ПИХЛс по сравнению с началом курса.

Таблица 5

Уровни интенсивности ХЛ лейкоцитов

у больных ЛХ в процессе лечения цитостатиками (n=26)

Показатели Сутки курса химиотерапии
1-е (до введения) 1-е (через час после введения) 8-и (до введения) 8-и (через час после введения) 15-е
1 2 3 4 5
ПИХЛб (мВ/сек/106 лейк) 283,8±7,7 534,5±73,8 р1-2=0,013* 337,14±120,98 р1-3=0,5 р2-3=0,059 698,14±174,07 р1-4=0,37 р2-3=0,44 р3-4=0,2 165,85±34,84 р1-5=0,05* р2-5=0,012* р3-5=0,04* р4-5=0,01*
ПИХЛс (мВ/сек/106 лейк) 2215,9±650,5 3375±993,8 р1-2=0,025* 1592,22± 360,3 р1-3=0,28 р2-3=0,05* 2490± 566,1 р1-4=0,084 р2-4=0,5 р3-4=0,3 980,58± 175,33 р1-5=0,08 р2-5=0,01* р3-5=0,39 р4-5=0,01*

Отдельно в подгруппах ЛХ динамика ПИХЛб и ПИХЛс оказалась сопоставима с группой в целом (рис.4). На более ранних стадиях ответ на введение цитостатиков был выше как по ПИХЛб, так и ПИХЛс.

Рисунок 4

Уровни интенсивности ХЛ лейкоцитов у больных ЛХ

в процессе лечения в зависимости от стадии заболевания

Таким образом, выраженная интенсификация генерации АФК нейтрофилами отмечается после введения цитостатиков на всех стадиях заболевания. В связи с этим можно говорить о непосредственном действии цитостатиков на активацию СРП.

На рис. 5 представлена динамика уровня МДА в процессе лечения.

Рисунок 5

Уровень МДА у больных НХЛ (n=47), ЛХ (n=26)

в процессе курса химиотерапии

НХЛ ЛХ

В группе НХЛ через 1 час после введения цитостатиков уровень МДА достоверно увеличивался в 1,4 раза (p<0,001), в среднем составляя 6,87±0,24 МкМ/л. На 3-и и 6-е сутки происходило достоверное снижение показателя, сохраняясь достоверно выше контрольной группы.

В группе ЛХ через 1 час после введения цитостатиков уровень МДА достоверно возрастал как на 1-е в 1,25 раза (р<0,001), так и на 8-е сутки в 1,51 раза (р<0,001). В конце курса уровень МДА достоверно снижался в 1,4 раза по сравнению с данными до лечения и оставался в 1,84 раза выше группы контроля (p<0,001).

Уровень МДА в процессе лечения в подгруппах больных НХЛ и ЛХ по стадиям заболевания сопоставим с группой в целом (рис. 6). Более выраженная реакция на введение цитостатиков наблюдалась на 2 стадии заболеваний в виде максимального повышения уровня МДА плазмы крови. По окончанию курса происходило снижения уровня МДА плазмы крови.

Рисунок 6

Уровень МДА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ

в процессе лечения в зависимости от стадии заболевания

Изменения АПА плазмы крови в процессе лечения представлены на рис. 7, из которого видно, что максимальное снижение АПА плазмы крови происходит после введения цитостатиков.

В группе НХЛ через 1 час после введения цитостатиков регистрируется достоверное увеличение АПА плазмы крови в 1,65 раза, составляя в среднем 5,25±0,77 имп/сек (р=0,049). В процессе лечения интенсивность АПА плазмы крови снижалась, на 6-е сутки достоверно по сравнению с показателями после введения цитостатиков в 1,95 раза, в среднем 2,69±0,38 имп/сек (р=0,013).

Рисунок 7

Уровни АПА плазмы крови у больных лимфомами

до начала и в процессе лечения

НХЛ (n=47) ЛХ (n=26)

В группе ЛХ через 1 час после введения цитостатиков на 1-е сутки индуцированная ХЛ плазмы крови достоверно увеличивалась в 1,34 раза (р=0,027), составляя в среднем 4,21±0,42 имп/сек. После второго введения препаратов на 8-е сутки в 1,54 раза (р=0,03), составляя в среднем 4,49±0,98 имп/сек. После завершения курса отмечалось достоверное снижение уровня ХЛ плазмы в 2 раза по сравнению с уровнем на 8 сутки через 1 час после введения цитостатиков, в 1,44 раза по сравнению с показателем в дебюте заболевания, до проводимого лечения (р=0,03 и р=0,05).

У больных НХЛ показатель АПА отдельно в подгруппах по стадиям заболевания в процессе лечения сопоставим с группой в целом. Цитостатические препараты подавляют факторы антиоксидантной защиты, что обуславливает интенсификацию СРП у больных лимфомами.

Кардиотоксические эффекты химиотерапии.

В группе больных НХЛ после проведения курса терапии зафиксированы кардиотоксические эффекты, представленные в таблице 6.

Таблица 6

Кардиотоксические эффекты у больных НХЛ

в процессе химиотерапии (n=47)

Типы экстрасистолии Сроки исследования Р
До лечения После лечения
НЖЭ (ЭКГ-монитор) 140,5±63,8 877,08±338,8 <0,001**
ЖЭ (ЭКГ-монитор) 123,2±54,3 627,76±311,3 0,002*
Пароксизмы наджелудочковой тахикардии (ЭКГ-монитор) 9 (19%) 24 (51%)
Депрессия ST (ЭКГ-монитор) 3 (6,3%) 7 (14,9%)
ФВ ЛЖ (ЭХО-КГ) 62,86±0,94 59,59±0,83 <0,001**

Наиболее значимыми и распространенными были нарушения ритма сердца, выявляемые при ЭКГ-мониторировании. Количество НЖЭ возросло в 6,24 раза (р<0,001), ЖЭ в 5 раз (р=0,002). Увеличилось количество пароксизмов наджелудочковой тахикардии. По данным ЭХО-КГ фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) снижалась.

В зависимости от наличия сопутствующей ИБС больных НХЛ мы разделили на 2 подгруппы. Проведенный анализ в них показал достоверное увеличение частоты нарушений ритма и снижение сократительной способности миокарда в обеих подгруппах (табл.7).

В подгруппе с сопутствующей ИБС уровень повышения частоты экстрасистолии и снижения сократительной функции миокарда был выражен в большей степени.

Таблица 7

Кардиотоксические эффекты у больных НХЛ

при лечении цитостатиками (М±m, n=47)

Показатель Сроки исследования
До лечения После лечения
Без ИБС (n=22) С ИБС (n=25) Без ИБС (n=22) С ИБС (n=25)
1 2 3 4
НЖЭ 24±11,8 60,7±30,4 61,36±23,3 Р1-3=0,004* 928,42±535,6 Р2-4<0,001**
ЖЭ 9,6±4,07 111,9±58,7 26,8±9,3 Р1-3=0,046* 932,4±542,4 Р2-4<0,001**
ФВ ЛЖ 62,87±1,2 61,2±1,35 58,55±0,9 р1-3= 0,007* 56,7±0,66 р2-4<0,001**
Е/А 1,34±0,09 0,72±0,1 1,42±0,14 р1-3=0,7 0,84±0,14 р2-4=0,4

По данным ЭКГ-мониторирования после лечения количество НЖЭ достоверно увеличилось в 15 раз (р<0,001), ЖЭ в 8,3 раза (р<0,001). По данным ЭХО-КГ ФВ ЛЖ снизилась в среднем до 56,7±0,66% (р<0,001). До лечения у всех больных с ИБС выявлено нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ. После проведенного курса химиотерапии в подгруппах отношение Е/А не изменялось.

Пароксизмы наджелудочковой тахикардии регистрировались в подгруппе больных с сопутствующей ИБС – у 6 (12,7) человек, без ИБС – у 3 (6,3%). Зафиксированная горизонтальная депрессия ST у 5 больных с ИБС. У 3 пациентов с ИБС в процессе проведения курса химиотерапии развился пароксизм мерцания предсердий, купированные медикаментозно.

При исследовании СРП в данных подгруппах показатели ПИХЛб и ПИХЛс не различались (рис. 8). Таким образом, имеющаяся ИБС не влияла на активность СПОЛ. В процессе курса терапии действие АФК на изначально поврежденный миокард происходит в большей степени, что коррелирует со степенью кардиотоксических эффектов.

Рисунок 8

Уровни генерации АФК лейкоцитами у больных НХЛ

в зависимости от наличия или отсутствия ИБС

В группе больных ЛХ в процессе лечения по данным ЭКГ-мониториро-вания увеличение экстрасистолии было достоверным (табл. 8). Количество НЖЭ увеличивалось в 4,6 раза (р=0,017), ЖЭ в 7,5 раз (р=0,01). По данным ЭХО-КГ ФВ ЛЖ до лечения в среднем составила 66,87±1,81%, после курса снизилась в среднем до 62,7±1,1% (р=0,017).

Таблица 8

Кардиотоксические эффекты цитостатической терапии у больных ЛХ

Показатель Сроки исследования Р
До лечения После лечения
НЖЭ 2,75±1,45 12,63±7,13 0,017*
ЖЭ 0,63±0,42 4,75±1,31 0,01*
ФВ ЛЖ 66,87±1,81 62,7±1,1 0,017*

В таблице 9 представлены морфометрические показатели сердца (размеры камер, толщина миокарда) обследованных больных, которые, как видно, в процессе курса терапии не изменялись.

Таблица 9

Морфометрические показатели у больных лимфомами

до и после лечения цитостатиками

Показатель Сроки исследования
До лечения После лечения
НХЛ (n=47) ЛХ (n=26) НХЛ (n=47) ЛХ (n=26)
1 2 3 4
ЛЖ, см 4,75±0,2 4,5±0,1 4,74±0,3 4,48±0,95
ЛП, см 3,5±0,1 3,1±0,09 3,6±0,2 3,32±0,1
ПЖ, см 2,05±0,1 1,38±0,1 2,05±0,09 1,5±0,19
Т мжп, см 0,9±0,01 0,82±0,03 0,9±0,02 0,81±0,03
Т зс лж, см 0,96±0,015 0,88±0,025 0,98±0,018 0,89±0,026
Т пж, см 0,38±0,014 0,28±0,021 0,39±0,016 0,31±0,024

При корреляционном анализе установлена прямая достоверная связь между уровнем экстрасистолии и интенсивностью ХЛ у больных ЛХ: между уровнем ПИХЛб и частотой НЖЭ до лечения (r=0,43; р=0,028); между уровнем ПИХЛб и частотой ЖЭ до лечения (r=0,35; р=0,04). После лечения: между уровнем ПИХЛб и частотой ЖЭ (r=0,8; р=0,02). В группе НХЛ между ПИХЛс и частотой НЖЭ после лечения (r=0,41; р=0,03)

Нами были исследованы особенности динамики неспецифических маркеров, характеризующих активность лимфопролиферативного процесса.

Таблица 10

Динамика неспецифических маркеров активности заболевания

у пациентов с лимфомами до и после цитостатичеакой терапии

Показатель Больные НХЛ (n=47) Больные ЛХ (n=26)
Время исследования
До лечения После лечения До лечения После лечения
1 2 3 4
Фибриноген, мг/дл 4,4±0,2 2,2±0,1 р1-2<0,001** 5,1±0,4 р1-3=0,017* 3,1±0,35 Р2-4=0,12
СОЭ, мм/час 21,6±3,2 12,2±2,7 р1-2=0,007* 37,9±4,6 Р1-3=0,03* 19,9±6,9 Р3-4=0,01*
-2-глобулины, % (6,1-10,1) 9,1±0,5 8,9±0,7 Р1-2=0,26 12,8±1 р1-3=0,011* 8,77±0,9 Р3-4=0,01*
-глобулины, % (15,6-21,4) 14,23±1,1 13,9±1,2 Р1-2=0,24 17,9±1,3 р1-3=0,049* 16±0,7 Р3-4=0,16
СРБ, мг/дл (0-0,08) 1,9±0,3 0,1±0,1 р1-2=0,017* 6,5±1,7 р1-3=0,027* 0,9±0,6 Р3-4=0,02*

Как видно из табл. 10 прослеженные в динамике уровни СРБ, фибриногена, -2- и -глобулинов, СОЭ свидетельствуют об активности до проведения курса химиотерапии.

Выявлена связь между показателями интенсивности СРП и некоторыми маркерами активности (больных ЛХ до начала химиотерапии ПИХЛб – -2-глобулины r=0,66; р=0,047); (ПИХЛс – фибриноген r=0,54; р=0,016); (ПИХЛб – СРБ r=0,49; р=0,02); (ПИХЛс – -глобулины r=0,73; р=0,039). После курса химиотерапии ПИХЛб – -2-глобулины r=0,85; р=0,01), ПИХЛс – -глобулины r=0,57; р=0,017). ПИХЛб – фибриноген r=0,72; р=0,046, ПИХЛс – фибриноген r=0,66; р=0,01), ПИХЛс – СРБ r=0,61; р=0,014.

Нами проведено изучение действия цитостатиков in vitro на генерацию АФК лейкоцитами и АПА плазмы крови (табл. 11, 12).

Таблица 11

Динамика уровней хемилюминесценции лейкоцитов крови

больных лимфомами и доноров при добавлении

к ней цитостатиков in vitro (М±m, n=22)

Доноры (n=10) Больные (n=11)
ПИХЛб, мВ/106 лейк. ПИХЛс, мВ/106 лейк. ПИХЛб, мВ/106 лейк. ПИХЛс, мВ/106 лейк.
Исходный уровень 169,8±31,68 239,05±65,3 367,21±86,27 1954,6±555
Адриабластин 91,1±23,2* 388,3±116,3* 327,5±87,7 1322,2±489,8
Дакарбазин 61,3±11,1* 338±31,73* 192,89±125,7 730,06±128,5
Винкристин 131,49±27,7 408,9±19,6* 402±88,6 1074,6±147,8

* - р <0,05

Таблица 12.

Динамика уровней антиперекисной активности плазмы крови

у больных лимфомами и доноров

при добавлении цитостатиков in vitro (М±m, n=22)

Индуцированная ХЛ, имп/сек
Доноры (n=10) 1 Больные (n=11) 2
Исходный уровень 3,31±0,3 3,64±0,5
Адриабластин 4,04±0,3* 4,85±0,5
Дакарбазин 3,48±0,22 4,17±0,5 *
Винкристин 3,35±0,3 4,32±0,5

Таким образом, действие цитостатиков in vitro ведет к снижению генерации СРП, в отличие от процессов in vivo. Это может быть обусловлено суммацией действия цитостатиков in vivo, а также может свидетельствовать об опосредованной инициации оксидативного стресса в условиях in vivo. Снижение антиперекисной активности плазмы in vitro совпало с данными in vivo.

Выводы:

1. У больных лимфомами существенно повышена генерация активных формы кислорода лейкоцитами крови по сравнению с донорами, что более выражено при лимфомах Ходжкина по сравнению с неходжкинскими лимфомами (интенсивность базальной и стимулированной зимозаном хемилюминесценции лейкоцитов была соответственно выше в 1,7 (р=0,009) и 3,78 раза (р<0,001)).

2. Развитие неходжкинских лимфом и лимфом Ходжкина характеризуется закономерным увеличением уровня в плазме крови конечного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида (в 2,3, р=0,005 и в 2,8 раза, р=0,01, соответственно, по сравнению с контролем).

3. У пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина существенна подавляется антиперекисная активность плазмы крови (в 1,8, р=0,027 и 1,87 раза, р=0,027, соответственно, по сравнению с контролем).

4. Степень интенсификации свободнорадикальных и перекисных процессов у больных лимфомами статистически значимо зависит от стадии заболевания: она наиболее существенна на II стадии, более значима на III стадии и наименее выражена на IV стадии болезни.

5. Химиотерапия пациентов с лимфомами обуславливает дополнительную активацию липопероксидных процессов и снижение антиперекисной активности плазмы крови, максимально выраженные через 1 час после введения препаратов: у больных с НХЛ – на первые сутки, с ЛХ – на первые и восьмые сутки. Окончание курса химиотерапии характеризуется закономерным снижением интенсивности липопероксидных процессов, повышением антиперекисной активности плазмы крови, однако они не достигают исходных значений. Одновременно с этим регистрируется положительная динамика клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

6. Кардиотоксические эффекты, развивающиеся в условиях цитостатической терапии характеризуются закономерным увеличением частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол (в группе больных НХЛ в 6,2 (р<0,001) и в 5 раз (р<0,001); в группе ЛХ в 4,6 раза (р=0,017) и в 7,5 раз (р=0,01) соответственно), а также снижением сократительной функции миокарда.

7. Между уровнем базальной хемилюминесценции и частотой наджелудочковых (r=0,43; р=0,028) и желудочковых экстрасистол (r=0,35; р=0,04) до начала лечения цитостатиками выявлена прямая корреляция у больных лимфомой Ходжкина. Завершение лечения характеризуется формированием прямой корреляционной зависимости уровня базальной хемилюминесценции и частоты желудочковых экстрасистол (r=0,8; р=0,02); в группе неходжкинских лимфом – уровня базальной хемилюминесценции и частоты наджелудочковых экстрасистол (r=0,41; р=0,03).

8. При наличии у пациентов сопутствующей патологии сердца (ИБС), в отличие от пациентов без нее, закономерно наблюдается развитие более выраженного кардиотоксического эффекта, проявляющегося увеличением частоты наджелудочковых (в 15 раз; р<0,001) и желудочковых (в 8,3 раза; р<0,001) экстрасистол, сочетающееся с более выраженным снижением сократительной функции сердца.

Практические рекомендации

1. Исследование уровней АФК и МДА в крови у больных лимфомами целесообразно использовать как диагностические критерии для оценки тяжести заболевания, распространенности опухолевого процесса и эффективности его лечения.

2. Мониторинг процесса генерации активных форм кислорода лейкоцитами и уровня МДА в плазме крови может служить одним из важных дополнительных критериев дифференциальной диагностики лимфаденопатии от лимфом.

3. Информативность и быстрота определения ХЛ и концентрации МДА в плазме крови дают возможность эффективного и своевременного выявления кардиотоксических эффектов цитостатической терапии при лимфомах.

4. Определение содержания АФК в крови отражающих распространенность лимфопролиферативного процесса и эффективность лечения и динамики кардиотоксических эффектов цитостатической терапии, целесообразно использовать при диагностике лимфом, а затем в процессе их лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. В.И. Ершов, П.Ф. Литвицкий, И.Ю. Гадаев, Ю.Б. Кочкарева. Особенности свободнорадикального кислородного метаболизма при лимфопролиферативных заболеваниях//Сборник «Актуальные вопросы внутренней медицины», М.- 2005, с. 146-158.

2. Кочкарева Ю.Б. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и свободнорадикальные процессы у больных лимфопролиферативными заболеваниями//Тезисы конференции «Достижения отечественной кардиологии», М. – 2005, с. 37.

3. Ю.Б. Кочкарева, В.И.Ершов, П.Ф. Литвицкий. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и свободнорадикальные процессы у больных неходжкинскими лимфомами//Тезисы «Человек и лекарство» XIII Российский Национальный конгресс, М. – 2006, с. 177-178.

4. П.Ф. Литвицкий, В.И. Ершов, Ю.Б. Кочкарева. Роль свободнорадикальных и перекисных процессов в развитии кардиотоксического эффекта при цитостатической терапии у больных лимфомами// Клиническая патофизиология, 2006 – № 1, с. 3-9.

5. В.И. Ершов, П.Ф. Литвицкий, Ю.Б. Кочкарева. Свободнорадикальные, перекисные процессы и кардиотоксичность при лечении злокачественных лимфом//Клиническая медицина, 2006 – № 9, с. 47-51.



 
Похожие работы:

«УДК 616.1:618.173 Сапунова Дарья Александровна Особенности сосудистой ригидности у женщин менопаузального периода при заболеваниях сердечно-сосудистой системы 14.01.05 - Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава Научный руководитель: Доктор медицинских наук, Майчук Елена Юрьевна профессор Официальные оппоненты:...»

«Гваришвили Александр Александрович ХИРУРГИЧЕСКОЕ, КОМБИНИРОВАННОЕ И ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ АДЕНОКИСТОЗНОГО РАКА ТРАХЕИ (14.01.12- онкология) http://rncrr.ru АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2012 Работа выполнена в ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России (директор – член-корреспондент РАМН, профессор В.А.Солодкий) Научные консультанты: академик РАМН, профессор Харченко Владимир Петрович доктор...»

«Дрождина Марианна Борисовна КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ЗАМЕДЛЕННОЙ СЕРОНЕГАТИВАЦИЕЙ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СИФИЛИТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ 14.00.11 – кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии в ГОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Росздрава и в лаборатории иммуногематологии ФГУ Кировский научно-исследовательский институт...»

«УДК: 616.314085089.84302:616.71007.234 КОЗЛОВА МАРИНА ВЛАДЛЕНОВНА АТРОФИЯ АЛЬВЕОЛЯРНОЙ ЧАСТИ И ОТРОСТКА ЧЕЛЮСТЕЙ ПРИ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПОГОНАДИЗМОМ (современные методы диагностики и лечения) 14.00.21- Стоматология 14.00.03- Эндокринология А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический...»

«СТРОЕВА Марина Викторовна СРАВНИТЕЛЬНОЕ Изучение Метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-преврщающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями 14.01.05 – Кардиология...»

«ЯМКИНА НАТАЛиЯ сергеевна НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ ТОЛЕРАНТНОСТИ ЗЛОСТНЫХ КУРИЛЬЩИКОВ К РАЗВИТИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ 14.00.43 – пульмонология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ТОМСК-2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Черногорюк Георгий Эдинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор...»

«Мамакаева Индира Рахимжановна Особенности рефрактогенеза у детей с ретинопати ей недоношенных 14.01.07 – глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздравсоцразвития России (директор – Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.В. Нероев ) Научный...»

«ДИДЕНКО Юрий Павлович ПОВТОРНЫЕ ОПЕРАЦИИ В БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ 14.00.27 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2008 Работа выполнена на кафедре сердечно-сосудистой хирургии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Санкт-Петербургская медицинская академия...»

«УДК 616.831-005.1-039.76:615.814.1 Аманова Наргис Зафаровна РОЛЬ РЕФЛЕКСОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСЕ РАННИХ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У БОЛЬНЫХ С МОЗГОВЫМ ИНСУЛЬТОМ 14.00.13 - Нервные болезни. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ташкент - 2010 Работа выполнена в Ташкентском институте усовершенствования врачей и Республиканском научном центре...»

«СМИРНОВ Андрей Евгеньевич РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА ПРИ ПРЯМОЙ ОПОРНОЙ ЛАРИНГОСКОПИИ У БОЛЬНЫХ С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ГОРТАНИ 14.00.37 – анестезиология и реаниматология 14.00.04 – болезни уха, горла и носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего пофессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по...»

«ТАТАРКУЛОВА ЗУХРА МАГОМЕТОВНА Диагностика и терапия когнитивных нарушений на ранних стадиях цереброваскулярных заболеваний 14.01.11 - нервные болезни 14.03.11– восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Пятигорск, 2013 Работа выполнена на базе кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии, Клиники пограничных...»

«СОКОЛОВА НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЕВНА НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПОДХОДА К ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ УЧАЩЕЙСЯ МОЛОДЁЖИ 14.00.07 - Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора...»

«СКОБЦОВА ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ В УЧРЕЖДЕНИЯХ ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА РОССИИ 14.00.11 – кожные и венерические болезни 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва -2006 Работа выполнена на кафедрах кожные и венерические болезни и общественное здоровье и здравоохранение ГОУ ВПО Московского Государственного...»

«ГИЗЗАТУЛЛИН САЛАВАТ ЗАКИЕВИЧ СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ И ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИКО-САНИТАРНОЙ ПОМОЩИ СЕЛЬСКОМУ НАСЕЛЕНИЮ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по...»

«Рассохина ЛюбовьМихайловна ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЕ,НООТРОПНОЕ И ТИМОАНАЛЕПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА ИЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ПРИ САХАРНОМДИАБЕТЕ 14.03.06 - Фармакология,клиническая фармакология Автореферат диссертации насоискание ученой степени доктора медицинскихнаук Челябинск – 2013 Работа выполнена накафедре фармакологии Государственногобюджетного образовательного учреждениявысшего профессионального образованияЮжно-Уральский государственныймедицинский...»

«ПОЛИТОВА АЛЛА КОНСТАНТИНОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ. 14.01.01 – Акушерство и гинекология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ НМХЦ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России)...»

«ТИМОФЕЕВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА ПРИМЕНЕНИЕ ИМПУЛЬСНОГО НИЗКОЧАСТОТНОГО ЭЛЕКТРОСТАТИЧЕСКОГО ПОЛЯ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ СРОЧНОЙ СЛУЖБЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА 14.00.51 – Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2008 Работа выполнена в ФГОУ Институте повышения квалификации Федерального...»

«ТУРОВСКАЯ ЕВГЕНИЯ ВИТАЛЬЕВНА ЗДОРОВЬЕ ЛИЦ ПЕНСИОННОГО ВОЗРАСТА КАК МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА 14.02.05 – социология медицины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских...»

«Германова Оксана Николаевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ДЕТЕЙ С ИНФЕКЦИЯМИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ставрополь – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Голубева Марина Викторовна Официальные...»

«Бондаренко Николай Николаевич МЕХАНИЗМ ОБЪЕКТИВНОЙ ОЦЕНКИ В СИСТЕМЕ УПРАВЛЕНИЯ КАЧЕСТВОМ ОКАЗАНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ УСЛУГ 14.00.21. – Стоматология 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава Научный консультант: Доктор...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.