WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Эффективность ингаляционных 2-агонистов и глюкокортикостероидов при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей с ивл-ассоциированной пневмонией и бронхолегочной дисплазией

На правах рукописи

Балашова Елена Демьяновна

Эффективность ингаляционных 2-агонистов и глюкокортикостероидов

при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей

с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна

доктор биологических наук Кушнарева Мария Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Розинова Надежда Николаевна

ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

доктор медицинских наук Заплатников Андрей Леонидович

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «____» ___________________ 2008 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «_______»____________________ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Землянская З.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Разработка и внедрение в России в неонатологическую практику высокотехнологичных методов диагностики и лечения заболеваний позволили значительно снизить в последние годы показатели неонатальной смертности (Шарапова О.В., 2001, 2004). Однако по сравнению с другими экономически развитыми странами эти показатели все еще остаются высокими (Володин Н.Н., 2005).

Среди проблем, решение которых может способствовать дальнейшему улучшению выхаживания и лечения новорожденных и повышению качества их жизни, одной из важных является бактериальная инфекция.

В последние годы отмечается увеличение частоты бактериальных пневмоний у новорожденных, особенно недоношенных, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких по поводу тяжелых нарушений постнатальной адаптации дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем организма (Дементьева Г.М., 2000, 2005).

Пневмония у таких детей характеризуется распространенным характером воспаления, высокой летальностью (от 17,3% до 37,5%) и нередко (у 37%) она протекает с бронхообструктивным синдромом, который может быть также одним из проявлений формирующейся на фоне пневмонии хронической болезни легких - бронхолегочной дисплазии (БЛД) (Dreyfuss D.,1991; Дементьева Г.М.,1993; Кешишян Е.С.,1996; Мархулия Х.М., 2005).

Вместе с тем, клинические проявления, патогенез и лечение бронхообструктивного синдрома у новорожденных, особенно у недоношенных детей, изучены недостаточно. Отсутствуют данные об особенностях клинических проявлений и критериях тяжести бронхообструктивного синдрома в зависимости от гестационного возраста новорожденных, от характера патологии легких. Нет единого мнения о том, что лежит в основе бронхообструкции у новорожденных. Так, многие авторы полагают, что в реализации бронхообструктивного синдрома у новорожденных играют основную роль отек и гиперсекреция слизи, обусловленные бактериальным воспалением (Вегnаn W., Каtz R., 1986; Ширяева Н.С., 1986; Кешишян Е.С, 1996). Мнения ученых о наличии бронхоспазма, особенно у недоношенных новорожденных, разноречивы. Недостаточно разработана тактика лечения бронхообструктивного синдрома, особенно с использованием неинвазивных методов, в частности ингаляционных.

В последнее время в зарубежных работах предлагается для лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных, по аналогии с лечением детей раннего возраста, использовать ингаляционный глюкокортикостероид - будесонид, который обладает выраженным местным противовоспалительным действием и не оказывает системного эффекта (Ниsbу S., 1993; Агrgertoft L., Аndersen А., 1998; Геппе Н.А., 2001). В современной научной литературе имеется небольшое количество исследований по применению и эффективности будесонида у новорожденных и результаты их неоднозначны, что определяет необходимость дальнейших исследований.

Как в прежние годы, так и в настоящее время в качестве бронхолитического препарата у новорожденных и детей раннего возраста применялся и применяется препарат метилксантинового ряда – эуфиллин, ограничением к использованию которого у новорожденных является близость терапевтической и токсической концентраций, длительный период полувыведения (30-40 часов) и ряд побочных эффектов (Маркова И.В., Шабалов И.П.,1993; Лычагина Д.В., 2003).

Сведения о применении современных селективных 2-агонистов (сальбутамола) у новорожденных разноречивы (Fok Т.F., 1996; Сhavassе R.J., 2000; Лычагина Д.В., 2003).

По данным литературы, наиболее выраженное положительное лечебное действие при бронхообструктивном синдроме у детей раннего и старшего возраста отмечается при сочетанном применении сальбутамола и суспензии будесонида (Геппе Н.А., 2001; Ниsbу S., 1993). Однако у новорожденных эти исследования не проводились.

Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Повышение эффективности комплексного лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией на основании применения ингаляционного 2-агониста (сальбутамола) и глюкокортикостероида (будесонида).

Задачи исследования:

1. Установить клинико-патогенетические особенности бронхообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

2. Исследовать динамику клинических симптомов нарушения функции дыхания, показателей напряжения кислорода, углекислого газа в крови и насыщения крови кислородом у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии при проведении ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом.

3. Определить терапевтическую эффективность курсовой небулайзерной терапии сальбутамолом в комбинации с суспензией будесонида у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии в сравнении с детьми, не получавшими ингаляций.

4. Оценить влияние ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом на функциональное состояние сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, показатели местного иммунитета верхних дыхательных путей, содержание в крови кортизола, калия и глюкозы у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии.

Научная новизна:

Установлено, что в развитии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией ведущую роль играет наличие распространенного трахеобронхита, возникновение на фоне текущей пневмонии сегментарных и долевых ателектазов, эмфизематозных нарушений, внутриальвеолярного и интерстициального фиброза легких, вызывающих нарушение бронхиальной проходимости.

Установлено также значение бронхоспазма в развитии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, в большей степени у доношенных детей, на что указывает выявленная непосредственная положительная реакция бронхов на ингаляцию бронхолитического препарата – сальбутамола.

Доказано, что развитие у большинства новорожденных бронхообструктивного синдрома на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии не сопровождается повышением уровня IgE в сыворотке крови.

Установлено, что бронхообструктивный синдром у недоношенных детей в отличие от доношенных характеризуется более поздним появлением эпизодов «свистящих» хрипов в динамике заболевания, большей продолжительностью и более высокой частотой встречаемости декомпенсированой дыхательной недостаточности.

Доказана клиническая эффективность небулайзерных ингаляций 2-агониста (сальбутамола) в сочетании с глюкокортикостероидом местного действия (будесонидом) в лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

Доказано, что применение курсового лечения ингаляциями сальбутамола в сочетании с будесонидом не ведет к нарушению показателей местного иммунитета верхних дыхательных путей, изменению содержания в крови калия и глюкозы.

Практическая значимость:

Установлены сроки возникновения и клинические особенности бронхообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

Адаптирована методика проведения небулайзерных ингаляций у новорожденных (доношенных и недоношенных детей) с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, которая заключалась в применении специальной маски с мягким обтуратором; соблюдение 2-5 минутного периода привыкания к маске и придание ребенку в процессе ингаляции определенного положения с учетом аускультативных данных в легких, в обеспечении дотации кислорода в доингаляционном режиме.

Выделены две клинические реакции в ответ на ингаляции бронхолитического препарата сальбутамола: у большинства обследованных детей (2/3) наблюдалась быстрая положительная реакция, у 1/3 детей реакция была положительная, но отсроченная и наблюдалась со 2-3 ингаляции, что необходимо учитывать при назначении ингаляционной терапии. У доношенных детей отмечалась более полная и быстрая реакция на бронхолитический препарат по сравнению с недоношенными. Отсроченная реакция наблюдалась преимущественно у недоношенных детей.

Установлена высокая эффективность разовой и курсовой ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола и ингаляционного глюкокортикостероида будесонида в комплексной терапии «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии, протекающих с бронхообструктивным синдромом. По сравнению с детьми, не получавшими ингаляционной терапии, выявлено уменьшение длительности, как бронхообструктивного синдрома (на 3 дня), так в целом трахеобронхита (на 7 дней) и пневмонии (на 5 дней).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (склонность к тахикардии или брадикардии, появление бледности кожных покровов) и со стороны ЦНС (тремор, возбуждение) наблюдаются преимущественно у недоношенных детей с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени (11% детей) и служат основанием для уменьшения дозы препарата или отмены ингаляции.

Апробация и внедрение результатов исследования:

Работа выполнена в ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор института – д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев) в отделении физиологии и патологии новорожденных (руководитель отделения – д.м.н., профессор – Г.М.Дементьева). Клинические наблюдения проведены в отделениях для недоношенных детей городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г.Москвы (главный врач – заслуженный врач РФ Л.С. Аронов, заместитель главного врача по педиатрии – М.И. Фролова).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений для недоношенных детей городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г.Москвы.

Материалы диссертации представлены в виде докладов на I и V Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002 г, 2006 г).

Диссертация прошла апробацию и рекомендована к защите на совместном методическом совещании отделений физиологии и патологии новорожденных, коррекции развития детей раннего возраста, пульмонологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Публикации по теме диссертации:

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 работы – в центральной печати.

Объем и структура диссертации: Диссертация написана на русском языке, изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей характеристику обследованных новорожденных и методы исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 240 работ, из них 82 отечественных и 158 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 3 рисунками, клиническими примерами.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных детей

Под наблюдением находилось 85 новорожденных детей, в том числе 31 доношенный ребенок (гестационный возраст (ГВ) - 39,68±0,22 недель, масса тела при рождении - 3436,13±119,59 г., длина тела при рождении – 51,27±0,69 см) и 54 недоношенных (ГВ - 32,89±0,33 недель, масса тела при рождении – 2011,22±77,22 г., длина тела при рождении – 43,44±0,67 см). Из 85 новорожденных 66 детей были с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией (29 доношенных и 37 недоношенных) и 19 недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

В исследование не включались дети: с врожденными пороками развития, тяжелым поражением ЦНС (церебральной ишемией 3 степени, внутрижелудочковым кровоизлиянием 3-4 степени, перивентрикулярной лейкомаляцией 2-3 степени), наследственной патологией.

С учетом поставленных задач дети были разделены на 2 группы. 1 группу (55 новорожденных, из них 41 – с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и 14 с БЛД) составили дети, получавшие в комплексном лечении ингаляции сальбутамола и суспензии будесонида (период обследования 2005-2008 гг.) Во 2 группу (30 детей: 25 с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и 5 с БЛД) вошли новорожденные без ингаляционной терапии (обследованы в 2004 - 2006 гг.). Сопоставление групп по массе и длине тела при рождении, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение детей в группах в зависимости от гестационного возраста,

массы и длины тела при рождении, оценки по шкале Апгар

Признаки Группа обследованных детей р
1 группа (n=55) 2 группа (n=30)
Средний гестационный возраст (нед.) M±m 35,09±0,50 34,45±0,79 0,476
Средняя масса тела при рождении (г) M±m 2439,77±107,24 2360,64±145,75 0,663
Средняя длина тела при рождении (см) M±m 47,52±0,69 46,52±0,95 0,394
Количество доношенных детей (абс./Р) 20/0,36 11/0,37 0,885
Количество недоношенных детей (абс./Р) 35/0,64
19/0,63 0,885
Оценка по Апгар (баллы) M±m 1 минута 5 минута 5,60±0,34 6,52±0,51 5,53±0,32 6,32±0,33 0,893 0,786

Примечание: здесь и далее Р – частота встречаемости признака, р - значимость различий между группами.

Как видно из таблицы 1, по физическому развитию, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар группы существенно не различались (р>0,05).

Большинство обследованных новорожденных родились у матерей с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением беременности и родов. Хронические соматические заболевания наблюдались как у матерей 1-й, так и 2-й группы (с частотой встречаемости 0,64 в 1-й и 0,60 во 2-й группе).

Хронические воспалительные гинекологические заболевания встречались одинаково часто, как в 1-й, так и во 2-й группе (0,96 и 0,93, соответственно). Отмечалась большая частота медицинских абортов в анамнезе (0,40 в 1-й и 0,33 во 2-й группе), а также предшествующих выкидышей (0,20 и 0,17, соответственно). В большинстве случаев беременность осложнялась неоднократной угрозой прерывания (0,58 и 0,53, соответственно), гестозом (0,35 и 0,33), анемией (0,31 и 0,20). Осложнения в родах наблюдались в виде: нарушения длительности родов (0,24 в 1-й и 0,20 во 2-й группе), дородового излития околоплодных вод (0,16 и 0,33, соответственно), патологии плаценты и пуповины (0,15 и 0,13).

Все новорожденные родились в состоянии асфиксии, причем 25 (5 доношенных и 20 недоношенных) – в тяжелой, остальные - в асфиксии средней степени тяжести.

У всех детей при рождении отмечалась дыхательная недостаточность, которая у 45 детей была обусловлена респираторным дистресс-синдромом, у 27 - аспирацией околоплодных вод (в том числе у 5 детей - мекониальных), и у 13 - постгипоксическим поражением ЦНС - церебральной ишемией 2 степени. Всем детям при рождении проводились реанимационные мероприятия, и все они с первых суток жизни были на ИВЛ. На 4-5 день от начала ИВЛ у всех обследованных детей развилась пневмония, которая рассматривалась как «ИВЛ-ассоциированная».

Дети с пневмонией поступали под наше наблюдение в остром периоде заболевания на 10-11 день жизни, а дети с бронхолегочной дисплазией на 20-28 день жизни.

Распределение обследованных новорожденных по основному клиническому диагнозу дано в таблице 2.

Таблица 2 Распределение обследованных новорожденных по основному клиническому диагнозу

Клинический диагноз Группы новорожденных р
1 группа (n=55) 2 группа (n=30)
Двусторонняя, очаговая, пневмония (абс./Р): - средней тяжести - тяжелая 41/0,74 23/0,56 18/0,44 25/0,83 15/0,60 10/0,40 0,500 0,950 0,950
Бронхолегочная дисплазия (абс./Р): - средней тяжести - тяжелая 14/0,26 6/0,43 8/0,57 5/0,17 5/1,0 - 0,500 0,091

По частоте встречаемости большинства неблагоприятных факторов у матерей обследованных новорожденных, по основному клиническому диагнозу у детей в неонатальном периоде, группы не различались (р>0,05).

Показанием к назначению ингаляций являлось следующее: появление в легких сухих, «свистящих» хрипов на фоне влажных, крепетирующих; тахипноэ (увеличение частоты дыхания 60 и более в мин.); участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры (оценка по модифицированной нами шкале Сильвермана и Даунса по баллам от 2 до 3); наличие слизистого или слизисто-гнойного отделяемого из верхних дыхательных путей; изменение показателей газового гомеостаза крови (снижение pO2 ниже 50 мм рт.ст., повышение pCO2 выше 50 мм рт.ст.); изменения на рентгенограммах легких (воспалительные очаги, участки эмфиземы, сегментарные и долевые ателектазы, интерстициальные изменения).

На проведение ингаляций с использованием сальбутамола и будесонида было получено информированное согласие матерей новорожденных и разрешение этического комитета МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и СР РФ (2005 г.).

Методика проведения ингаляций: ингаляции проводились ежедневно в острый период заболевания, после снятия детей с аппарата ИВЛ. Курс ингаляций составил при пневмонии: от 4 до 12 дней, при бронхолегочной дисплазии – 7-14 дней. Ингаляции проводились сальбутамолом (в виде препарата Вентолин® небулы, Glaxo Wellcom, Германия) в дозе 0,15 мг/кг массы тела ребенка на одну ингаляцию, разведенного в 1,5 мл физиологического раствора, и суспензией будесонида (Пульмикорт®, Astra, Швеция) в дозе 0,125 мг 2-3 раза в сутки в первые 2 дня ингаляционной терапии; при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) – 1 раз в сутки. Детям с тяжелой формой БЛД (8 детей) ингаляции проводились сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг на ингаляцию и будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки.

Показанием к завершению курса ингаляций было следующее: исчезновение сухих, «свистящих» хрипов, уменьшение или исчезновение влажных хрипов при сохранении небольшого количества проводных и крепитирующих хрипов); снижение частоты дыхания в покое (ниже 60 в мин.); уменьшение выраженности западения уступчивых мест грудной клетки (до 0-1 балла); стойкое улучшение показателей КОС, газов крови: pO250 мм рт.ст., pCO2<50 мм рт.ст. и SaO2 >94%; купирование острых проявлений трахеобронхита; улучшение рентгенологической картины: расправление ателектазов, уменьшение завуалированности легочных полей.

Методы исследования

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы:

А. Общеклинические методы исследования

1) анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей, течения у них беременности и родов;

2) клиническое обследование детей с использованием функциональных и лабораторных методов (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение гематокрита, КОС, рентгенография грудной клетки, нейросонография, ЭКГ);

3) оценка степени дыхательных расстройств проводилась с использованием модифицированной нами шкалы Сильвермана и Даунса с оценкой степени ДН и напряжения дыхательных мышц по степени втяжения уступчивых мест грудной клетки в баллах до и после ингаляции.

Диагностика, оценка тяжести и течения пневмонии у новорожденных проводилась в соответствии с классификацией К.А. Сотниковой (1985). Диагностика, оценка тяжести бронхолегочной дисплазии проводилась в соответствии с классификацией Тосе S.S. et al. (1984), Jobe А.Н., Bancalari Е.Y. (2001).

Б. Специальные методы исследования

. До, во время и после ингаляций проводили:

1) мониторинг показателей насыщения крови кислородом (SaO2), парциального напряжения кислорода и углекислоты в крови чрезкожным методом (чкpO2 и чкpCO2) на аппарате ТСМ 40 Radiometer (Copenhagen, Дания) до, во время и после ингаляции в течение последующих 4-6 часов;

2) определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления на мониторе Philips M 3046A до и после каждой ингаляции, курсового лечения;

. До и после курса ингаляций проводили:

1) определение КОС капиллярной крови методом Аструпа на аппарате Radiometer АВL 700 (Сореnhagen, Дания);

2) определение количественного содержания кортизола в крови радиоиммунным методом с использованием наборов Immunotech (Чехословакия);

3) определение глюкозы и калия в крови на аппарате Radiometer АВL 700 (Сореnhagen, Дания);

4) определение спектра клеток в мазках с задней стенки глотки, окрашенных по Романовскому, с подсчетом процентного содержания лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов на 100 клеток;

5) определение активности ферментов нейтрофилов (Ед.Акт.) в мазках с задней стенки глотки: кислой и щелочной фосфатаз, миелопероксидазы и НАДФ-оксидазы в НСТ-тесте (Цветкова Е.И., 1982);

6) определение спектра субпопуляций лимфоцитов в мазках с задней стенки глотки в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител типа СD в реакции иммунофлюоресценции (Landry A., 1983; Барышников А.Ю., 1990).

Результаты иммунологического и цитохимического исследования мазков у новорожденных сравнивались с данными Е.В.Ветровой (2007), полученными в нашей клинике у недоношенных больных пневмонией и респираторным дистресс-синдромом.

. Исследование содержания иммуноглобулина Е в сыворотке крови иммуноферментным методом в остром периоде заболевания.

V. Адаптация методики и проведение небулайзерных ингаляций у новорожденных.

Адаптация методики небулайзерных ингаляций для новорожденных заключалась в следующем:

1. Замена прилагаемой к аппарату маски небулайзера на маску с мягким обтуратором для обеспечения плотного прилегания ее к лицу, для уменьшения потери аэрозоля, а также предотвращения повреждения тканей лица новорожденного.

2. Проведение ингаляции через 1,5 часа после кормления ребенка с отсасыванием слизи перед ингаляцией (за 15-20 мин.), удалением желудочного зонда для кормления, подведением под маску источника дополнительного кислорода и соблюдение 2-5 минутного периода привыкания ребенка к маске.

3. Обеспечение проведения ингаляции лекарственными препаратами на фоне кислородотерапии с использованием доингаляционной концентрации кислорода 40-60%.

4. Соблюдение положения ребенка с учетом аускультативных данных в легких: укладка на спину с поворотом головы в сторону, противоположную стороне легких с более выраженными аускультативными нарушениями.

В небулайзер заливался физиологический раствор в объеме 1-1,5 мл, а затем добавлялась необходимая доза препарата (сальбутамола) и проводилась ингаляция до полного распыления лекарственного вещества (в течение 7-8 мин.). Затем в небулайзер снова заливался физиологический раствор в объеме 1,0 мл, добавлялась необходимая доза гормонального препарата и проводилась ингаляция до полного распыления раствора (в течение 9 -10 мин.). Во время проведения ингаляций строго следили за показателями SaO2 и чкpO2 для предупреждения гипероксии.

Методы статистической обработки полученных данных

Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (), средней ошибки средней арифметической (m), с использованием критерия Стьюдента (t) и критерия Пирсона для частотных таблиц. Вычисления производились с применением программ «Excel» и «Biostat-5».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

. Сравнительная клиническая характеристика бронхообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

Бронхообструктивный синдром у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией развивался на фоне текущего трахеобронхита, диагностика которого помимо клинических симптомов, подтверждалась исследованием клеточного состава аспиратов из трахеи и крупных бронхов: повышением количества нейтрофилов, снижением макрофагов, высокой активностью ферментов нейтрофилов.

Бронхообструктивный синдром развивался на 10-12 день болезни у доношенных и на 13-15 день болезни у недоношенных и проявлялся в виде следующих симптомов:

  • тахипноэ (60-70 и более в минуту), с частотой встречаемости у доношенных и недоношенных 0,97 и 0,98, соответственно;
  • вздутия грудной клетки, в большей степени у доношенных детей, у недоношенных оно ограничивалось только верхними отделами грудной клетки;
  • втяжения уступчивых мест грудной клетки наблюдались у всех детей: у доношенных детей в большей степени касались межреберных промежутков, подреберной области и в меньшей степени грудины, а у недоношенных детей – значительным втяжением грудины, межреберных промежутков спереди и сзади;
  • наличия «свистящих» хрипов (с частотой встречаемости, как у доношенных, так и недоношенных 0,62) на фоне разнокалиберных влажных хрипов в легких. У большинства детей, как доношенных, так и недоношенных, появление «свистящих» хрипов отмечалось в остром периоде пневмонии после снятия с ИВЛ, а у 4 детей (2 доношенных и 2 недоношенных) и в периоде проведения ИВЛ в виде эпизодов: у доношенных в среднем по 3-5 дней, а у недоношенных по 2-3 дня или однократно;
  • появления кашля, который чаще наблюдался у доношенных детей (с частотой встречаемости у доношенных 0,62 против 0,22 у недоношенных, p<0,01);
  • наличия слизистого или слизисто-гнойного содержимого в дыхательных путях при отсасывании его вакуумным аппаратом, причем у доношенных детей отделяемое было более жидким и обильным по сравнению с недоношенными.

Наличие у недоношенных детей умеренного количества густой и вязкой мокроты и более редкого кашля по сравнению с доношенными, указывали на значительные нарушения у них мукоцилиарного клиренса.

Несмотря на то, что дети находились на оксигенотерапии (40-60% кислородом) клинические симптомы нарушения функции дыхания сопровождались наличием гипоксемии (pO2<50 мм рт.ст.), с частотой встречаемости у доношенных 0,55 против 0,19 у недоношенных (p<0,01), гиперкапнией, чаще у недоношенных (0,68 против 0,38, p<0,05) и смешанным ацидозом, преимущественно у недоношенных (с частотой встречаемости у недоношенных 0,19 против 0,07 у доношенных детей, p>0,05), появлением цианотичного оттенка кожных покровов.

Учащение ЧСС (>160-180 в минуту) при развитии бронхообструктивного синдрома встречалось относительно редко (0,17 у доношенных и 0,19 у недоношенных); преобладало приглушение сердечных тонов, нарушение микроциркуляции (с частотой встречаемости у доношенных 0,72 и у недоношенных 0,73).

Исследования показали, что у 25 из 66 детей с пневмонией бронхообструктивный синдром появлялся при возникновении в легких сегментарных и долевых ателектазов, частота встречаемости которых была в 2 раза выше у доношенных детей (0,52 против 0,27 у недоношенных). На роль ателектазов в развитии нарушения проходимости нижних отделов дыхательных путей у взрослых и детей указывают также Г.Б.Федосеев и В.И.Немцов (1995).

Как у недоношенных, так и доношенных детей при пневмонии были выражены воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, что подтверждалось высоким количеством нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки (56,4±3,54% и 52,7±3,60%, соответственно). Однако у недоношенных отмечалась тенденция к снижению макрофагов (18,1±1,21% против 22,8±1,75% у доношенных).

Известно, что бронхолегочная дисплазия у новорожденных является исходом «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии, преимущественно у недоношенных детей, находившихся с рождения на продленной ИВЛ с повышенными концентрациями кислорода (Northway W.H., 1967; Bancalary E.Y., 1986) и характеризуется формированием внутриальвеолярного и интерстициального фиброза на фоне хронического воспаления легочных структур (Bancalary E.Y., 2001).

Бронхообструктивный синдром являлся одним из диагностических признаков данной патологии. Сухие, «свистящие» хрипы в легких появлялись у всех обследованных детей на фоне других физикальных изменений, чаще крепитирующих и разнокалиберных влажных хрипов. Было отмечено, что при тяжелой форме бронхолегочной дисплазии «свистящие» хрипы появлялись уже к началу второй недели жизни и имели пролонгированное течение, несколько уменьшались при ингаляциях, во сне и усиливались при беспокойстве, тогда как при среднетяжелой форме бронхолегочной дисплазии появлялись в начале третьей недели и сохранялись в виде эпизодов различной продолжительности.

У всех детей с БЛД в отличие от пневмонии наблюдалось увеличение объема грудной клетки («вздутие») в передне-заднем размере. Участие вспомогательных дыхательных мышц в акте дыхания было более выраженным и стойким по сравнению с пневмонией, чаще наблюдался продуктивный кашель (с частотой встречаемости 0,82 у детей с БЛД против 0,22 у недоношенных детей с пневмонией, p<0,001). Постоянными симптомами были нарушения микроциркуляции (быстрое охлаждение кистей и стоп, «мраморный» рисунок кожи, серый колорит, бледность); у одной трети детей появлялся систолический шум (0,35 против 0,11 при пневмонии), у большинства детей (0,76) - склонность к тахикардии (160-170 в мин. в покое).

Стойкое нарушение проходимости дыхательных путей при бронхолегочной дисплазии определялось в большей степени фиброзными изменениями в легких, которые на рентгенограммах проявлялись в виде значительного усиления бронхососудистого рисунка, появлением распространенных участков эмфизематозного вздутия (у всех детей), мигрирующих ателектазов (с частотой встречаемости 0,63 против 0,27 при пневмониях, p<0,05).

Наши исследования показали, что у большинства обследованных новорожденных с пневмонией и бронхолегочной дисплазией бронхообструктивный синдром не сопровождался повышением уровня IgE в сыворотке крови, средний уровень которого составил 4,6±1,57 ед/л у доношенных и 5,5±2,6 ед/л у недоношенных при норме до 24 ед/л. Повышенное содержание исходного IgE в крови отмечалось у 2 детей со среднетяжелой формой бронхолегочной дисплазии (30 и 420ед/л, соответственно), с последующим снижением до нормальных цифр после курса ингаляций. Это были дети, родившиеся у матерей, не имевших отягощенного атопического анамнеза.

. Динамика клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, показателей газов крови (чкpO2 и чкpCO2) и насыщения крови кислородом (SaO2) при ингаляции сальбутамола и будесонида у детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

Анализируя клинический эффект ингаляций у детей 1 группы, мы отдельно рассмотрели влияние бронхолитического препарата - сальбутамола, применяемого в качестве симптоматической терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

Исследования показали, что у большинства детей (у 31 из 41) с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией, наблюдалась положительная реакция сразу при 1-й ингаляции сальбутамола.

Динамика клинических симптомов, показателей газов крови и насыщения крови кислородом до и после ингаляции сальбутамола представлена в таблице 3.

Таблица 3

Клинические симптомы и показатели газов крови до и после ингаляции сальбутамола у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией (М±m)

Показатели Доношенные (n=18) р Недоношенные (n=23) р
До ингаляции После ингаляции До ингаляции После ингаляции
1 2 3 4 5 6 7
ЧД, в мин. 64,4±2,54 56,2±2,54 0,029 67,09±3,86 57,82±4,74 0,134
ДН (баллы) 6,73±0,73 3,60±0,67 0,003 7,64±0,72 5,62±0,28 0,012
Напряжение дыхательных мышц (баллы) 2,54±0,28 1,07±0,41 0,006 3,60±0,26 2,60±0,32 0,019
«Свистящие» хрипы в легких (кол-во детей) Абс./ Р Влажные и крепитирующие хрипы Абс./ Р -уменьшение кол-ва хрипов Абс.(Р) 18/1,0 18/1,0 0 14 из 18 (0,78) <0,001 <0,001 23/1,0 23/1,0 0 13 из 23 (0,57) <0,001 <0,001
Нарушение проводимости дыхательных шумов в легких (кол-во детей) Абс./ Р -улучшение проводимости дыхательных шумов Абс.(Р) 11/0,61 9 из 11 (0,82) <0,001 17/0,74 13 из 17 (0,76) <0,001
1 2 3 4 5 6 7
SaO2, % 93,61±1,32 96,50±0,69 0,061 92,42±1,43 95,42±0,84 0,077
чкрO2 мм рт.ст. 50,4±5,13 68,17±5,56 0,025 50,6±4,3 64,17±3,9 0,029
чкрСO2 мм рт.ст. 50,1±1,12 49,6±1,32 0,774 53,34±1,48 52,1±2,82 0,699
ЧСС, в мин. 138,63±5,51 139,44±5,63 0,919 144,0±4,62 144,35±5,0 0,959
АД, мм рт.ст. систолич. диастолич. 65,50±2,42 45,25±1,70 68,0±3,07 48,60±1,32 0,527 0,129 62,34±3,27 48,35±1,47 63,44±2,27 49,24±1,72 0,784 0,696

Из таблицы 3 видно, что, как у доношенных, так и недоношенных детей, при ингаляции сальбутамола наблюдалось снижение частоты дыхания, более существенное у доношенных детей по сравнению с недоношенными; достоверное уменьшение напряжения вспомогательных дыхательных мышц, количества влажных хрипов в легких у большинства доношенных и более чем у половины недоношенных. Отмечалось исчезновение «свистящих» хрипов, улучшение проводимости дыхательных шумов в легких. Наблюдалось повышение насыщения крови кислородом до нормальных показателей, как у доношенных, так и недоношенных детей. Парциальное напряжение кислорода в крови достоверно повышалось у всех детей. Хотя по средним показателям чкpCO2 достоверно не различалось, однако у отдельных детей (у 3), у которых были изначально очень высокие показатели, 60-70 мм рт.ст., отмечалось снижение их до 54-60 мм рт.ст., которое сохранялось в течение 6 часов после ингаляции. Что касается показателей ЧСС и артериального давления, мы не выявили достоверных различий, как при первой, так и последующих ингаляциях, как у доношенных, так и недоношенных детей. Однако у 2 недоношенных с исходной тенденцией к брадикардии (ЧСС 108-113 в мин.) во время первой ингаляции сальбутамола наблюдалось дальнейшее урежение ЧСС до 96-103 в мин., но при последующих ингаляциях подобной реакции не отмечалось.

Как при первой ингаляции сальбутамола, так и при последующих положительная реакция была аналогичной. Наличие быстрой положительной ответной реакции на первую ингаляцию бронхолитического препарата сальбутамола со стороны органов дыхания у новорожденных с бронхообструктивным синдромом позволяет предполагать, что наряду с воспалительными изменениями и отеком трахеобронхиального дерева в нарушении проходимости дыхательных путей у 2/3 обследованных детей определенную роль играет также и бронхоспазм. Вероятность этого подтверждается результатами исследований J.C.Dubus, L.Mely (2002), которые показали появление 2-адренорецепторов в дыхательных путях у плода с 16 недель гестации. Полученные нами данные совпадают с данными Д.В.Лычагиной (2003), которая изучала влияние бронхолитических препаратов короткого действия, в том числе сальбутамола, на показатели механики дыхания у недоношенных детей с РДС, осложненным бронхообструктивным синдромом, и выявила при этом снижение сопротивления дыхательных путей на выдохе и увеличение динамической растяжимости легких.

У 10 детей (в основном недоношенных) отчетливая положительная реакция наблюдалась только со 2-3 ингаляции, т.е. была отсроченной.

При подключении суспензии будесонида к ингаляции сальбутамола положительный клинический эффект становился более выраженным у всех детей, как при первой, так и последующих ингаляциях. Усиление положительного эффекта проявлялось в дальнейшем уменьшением клинических симптомов дыхательной недостаточности, но прежде всего в улучшении проводимости дыхательных шумов, исчезновении «свистящих» хрипов и уменьшении количества влажных хрипов в легких к концу курса ингаляций. Эти изменения сопровождались дальнейшей положительной динамикой чкpO2. Улучшение легочной функции у недоношенных детей, находившихся на ИВЛ и получавших ингаляции будесонида, отмечает также в своих исследованиях C.H.Cole et al. (1999). Наши исследования показали, что в начале ингаляционной терапии (в первые 2-3 дня) улучшение показателей функции дыхания и газов крови у детей были нестойкими и держались в течение 6-8 часов.

В среднем у детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией с 3-5 дня ингаляций наблюдалось стабильное улучшение показателей. Длительность ингаляционной терапии определялась критериями завершения курса и составляла: у доношенных 5,56±0,38 дней, у недоношенных - 6,68±0,14 дней.

Что касается динамики клинических симптомов у детей с бронхолегочной дисплазией, то положительная реакция на ингаляции бронхолитического препарата сальбутамола была у них менее выражена, чем при пневмонии, что было обусловлено, по-видимому, более существенными и стойкими нарушениями дыхания в связи с пролонгированным воспалением, интерстициальным отеком и фиброзными изменениями в паренхиме легких (Jobe A.H., Bancalary E.Y., 2001).

При проведении ингаляции сальбутамола у детей со среднетяжелой формой бронхолегочной дисплазии уменьшение симптомов ДН (снижение ЧД, улучшение проводимости дыхательных шумов в легких, уменьшение количества хрипов) было не достоверным по сравнению с исходными данными, хотя «свистящие» хрипы исчезали у всех детей. Наблюдалось повышение уровня чкрО2 в крови с 45,50±6,06 мм рт. ст. до 77,60±3,84мм рт. ст. (р<0,01), тенденция к снижению чкрСО2 (с 59,67±3,84 до 49,53±3,35 мм рт. ст., соответственно).

Также как и у детей с пневмонией после подключения ингаляций будесонида этот положительный эффект усиливался, различия становились достоверными: снижалась частота дыхания (с 66,0±3,46 в мин. до 55,3±2,64 в мин., p<0,01), у всех детей улучшалась проводимость дыхательных шумов, уменьшалось количество хрипов в легких, показатель чкрО2 увеличивался с 45,50±6,06 мм рт. ст. до 78,45±2,32 мм рт. ст., р<0,001. Сохранялась тенденция к снижению средних показателей чкрСО2, однако у 2 из 6 детей было выявлено достоверное снижение с 55-56 мм рт.ст. до 43-44 мм рт.ст., которое держалось в течение 4-х часов после ингаляции (таблица 4).

Таблица 4

Изменение показателей чкpCO2, чкpO2 в крови по данным ТСМ 40 во время

проведения первой ингаляции сальбутамола и будесонида у детей

со среднетяжелой формой БЛД (n=2) (M ± m)

Показатель До ингаляции После ингаляции Через 2 ч после ингаляции Через 4 ч после ингаляции Через 5-6 ч после ингаляции
чкp CO2 54,0±2,2* 41,0±1,2* 42,0±1,4 48,0±2,3 52,0±1,4
чкp O2 37,0±2,4*# 55,0±2,2* 54,0±1,3 52,0±1,2# 39,0±2,2

Примечание: *,, # - значимость различий р<0,05.

Положительный эффект был нестойким при однократной ингаляции, а стабильное улучшение показателей отмечалось лишь после курса ингаляций: достоверно снижалась ЧД с 66,0±3,46 до 54,4±1,94 в мин., соответственно (p<0,05), значительно уменьшались проявления трахеобронхита, купировались «свистящие» хрипы; показатели чкpO2 и чкрСО2 приближались к нормальным. Частота сердечных сокращений и артериальное давление при ингаляциях по средним показателям не изменялись: ЧСС до ингаляции была 158,5±5,35 против 155,5±5,54 в мин. после ингаляций, соответственно (р>0,05), артериальное давление до ингаляции (сист.)75,40±3,13/(диаст.)50,40±5,03мм рт.ст. против (сист.)75,82±3,42/(диаст.)50,34±3,24мм рт.ст. после ингаляции, соответственно (р>0,05). У 3-х детей после «светлого» промежутка (через 5 дней после ингаляций) потребовалось проведение 2-го курса ингаляций, а 3 детей могли быть выписаны домой.

Для достижения показателей, позволяющих выписать ребенка домой (отсутствие необходимости в дополнительном кислороде и клинических проявлений ДН в покое - во сне, воспалительных изменений в периферической крови, прекращение активной терапии диуретиками, pO2 в капиллярной крови 50 мм рт.ст., SaO2 не ниже 94% при дыхании атмосферным воздухом) у новорожденных с бронхолегочной дисплазий средней тяжести было достаточно проведение 1-2-х курсов ингаляций сальбутамола и будесонида длительностью в среднем 7,60±1,51 дней.

Что касается 8 детей с тяжелой формой бронхолегочной дисплазии, то у них на фоне ингаляций сальбутамола отмечалась лишь тенденция к улучшению показателей по сравнению с исходными: частоты дыхания с 70,39±3,49 в мин до 66,0±4,02 в мин, p>0,05; уменьшение втяжений уступчивых мест грудной клетки и количества хрипов в легких, однако у всех детей купировались «свистящие» хрипы, что не сопровождалось достоверным улучшением показателей газов крови. При присоединении ингаляций суспензии будесонида у большинства детей достоверно уменьшались проявления ДН, повышалось pO2 с 39,4±3,26 мм рт.ст. до 49,73±2,23 мм рт.ст. (p<0,05), pCO2 cнижалось с 59,97±3,29 мм рт.ст. до 53,20±2,34 мм рт.ст. (p>0,05). Однако уменьшение проявлений ДН отмечалось лишь во время проведения ингаляций, в течение последующего после ингаляций часа состояние возвращалось к исходному уровню.

После проведения курса ингаляций отмечалась тенденция к уменьшению ЧД с 70,39±3,49 в мин. до 66,52±3,44 в мин., к повышению у одной трети детей показателя pO2 крови с 36-42 мм рт.ст. до 48-52 мм рт.ст. и снижению pСO2 с 52-63 мм рт.ст. до 49-55 мм рт.ст., некоторому уменьшению клинических симптомов ДН. Несмотря на то, что после курса у большинства таких детей удалось уменьшить проявления трахеобронхита и пневмонии, купировать во время сеанса ингаляций сухие, «свистящие» хрипы, однако состояние этих детей оставалось тяжелым, они не обходились без дотации дополнительного кислорода, сохранялись изменения газового гомеостаза крови: pO2 39,4±3,26 мм рт ст. до курса и 47,44±3,28 мм рт ст. после курса ингаляций (p>0,05), pCO2 59,97±3,29 мм рт ст. до и 54,67±2,01 мм рт.ст. после курса, соответственно (p>0,05). Частота сердечных сокращений не изменялась, сохранялась склонность к тахикардии: до ингаляции 167,4±3,42 в мин. против 168,2±3,54 в мин. после курса ингаляций (р>0,05).

. Сравнительная характеристика течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии у новорожденных, получавших и не получавших ингаляционную терапию

Эффективность ингаляционной терапии сальбутамолом и будесонидом у обследованных детей оценивалась не только по изменениям показателей в течение ингаляций, но и длительностью течения пневмонии, бронхообструктивного синдрома. Все новорожденные находились на комплексной терапии, включавшей дотацию кислорода (маска, палатка), антибактериальную терапию широкого спектра, иммунозаместительную (иммуноглобулин), коррекцию нарушений гомеостаза; 4 недоношенных ребенка с БЛД получали в течение 2-3-х дней на момент ингаляций внутривенно дексазон, заканчивая курс, начатый с 3 дня жизни.

Сравнительная характеристика клинического течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии у детей 1 и 2 группы представлена в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии у детей,

получавших и не получавших ингаляционную терапию (M±m)

Клинические симптомы, длительность (дни болезни) Доношенные дети р Недоношенные дети р
1 группа (n=18) 2 группа (n=12) 1группа (n=23) 2 группа (n=13)
1. Клинические симптомы ДН 14,44±1,60 19,32±1,16 0,034 16,28±1,25 22,36±1,57 0,005
2. Нормализация pO2 и pCO2 12,07±1,32 18,25±2,34 0,020 16,78±1,68 21,64±1,40 <0,001
3. Трахеобронхит 15,36±1,45 20,24±1,26 0,025 16,54±1,27 23,50±2,55 0,010
4. Длительность БОС 4,62±0,53 7,14±0,98 0,021 6,60±0,44 8,52±0,52 0,01
5. Физикальные изменения в легких 17,65±1,26 21,14±1,42 <0,001 19,58±1,26 26,67±1,98 0,003
6. Воспалительн. изменения в крови 15,12±1,34 20,12±1,31 0,017 18,50±1,43 24,04±1,23 0,043
7. Длительность пневмонии 20,39±1,75 25,56±1,36 0,042 22,17±1,23 27,38±1,55 0,014

Как видно из таблицы 5, как у доношенных, так и недоношенных детей, получавших ингаляции сальбутамола и будесонида, по сравнению с новорожденными, не получавшими ингаляций, быстрее исчезала ДН, нормализовались показатели газового гомеостаза крови, была достоверно короче длительность бронхообструктивного синдрома, трахеобронхита и пневмонии. Полученные данные указывают на эффективность включения ингаляций сальбутамола и будесонида в комплексное лечение «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии, протекающей с бронхообструктивным синдромом у новорожденных.

Что касается эффективности курса ингаляционной терапии при бронхолегочной дисплазии, то было выявлено следующее. У детей со среднетяжелой формой БЛД по сравнению с детьми, не получавшими ингаляций, быстрее восстанавливалась функция дыхания и раньше наступала стабилизация состояния, при которой была возможна выписка домой, в том числе на 6 дней быстрее исчезали воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, короче была длительность оксигенотерапии (на 7 дней), койко-день (на 6 дней).

У 8 детей с тяжелой формой БЛД после проведения курса ингаляций наблюдалось улучшение состояния только во время сеанса ингаляции, что не влияло на общую длительность заболевания. Такие дети нуждались в проведении ингаляций каждые 6-8 часов в течение 12-14 дней, с повторными курсами через 4-5 дней. Дети с тяжелой формой БЛД длительно находились в стационаре и затем по возрасту в связи с постоянной потребностью в дополнительном кислороде переводились в другие стационары. Среди обследованных детей умерло 2 ребенка с тяжелой формой БЛД после перевода их в другие стационары в возрасте 4 и 6 месяцев жизни.

V. Влияние ингаляций сальбутамола и будесонида на показатели местного иммунитета верхних дыхательных путей и содержание в крови кортизола, калия и глюкозы у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

Учитывая данные литературы о возможном неблагоприятном влиянии 2-агонистов и глюкокортикостероидов на состояние иммунитета и содержание в крови кортизола, калия и глюкозы (O`Driscoll B.R., 1989; Bettendort M., 1998), мы провели исследование соответствующих показателей в группе детей, получавших ингаляции, до и после курса лечения.

Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки до и после ингаляций у обследованных новорожденных, представлена в таблице 6.

Таблица 6

Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки у обследованных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией

и БЛД до и после курса ингаляционной терапии (n=15)(М±m)

Время обследования Кислая фосфатаза (Ед Акт.) Щелочная фосфатаза (Ед Акт.) Миелоперокси-даза (Ед Акт.) НСТ-тест (%)
До ингаляций 200,3±8,35 199,0±14,12 156,50±29,64 43,17±4,20
После курса ингаляций 197,0±7,87 185,0±9,92 183,83±8,73 46,0±4,48
р 0,78 0,42 0,38 0,65

Как видно из таблицы 6, активность ферментов нейтрофилов верхних дыхательных путей, обеспечивающих местную защитную функцию, после курса ингаляций существенно не изменялась и указывала на высокую активацию фагоцитов в остром периоде заболевания.

Анализ спектра лимфоцитов по СD-маркерам в среднем по группе показал также отсутствие достоверно значимых изменений (таблица 7).

Таблица 7

Спектр лимфоцитов по СD-маркерам (%) в мазках с задней стенки глотки

у обследованных новорожденных (n=15) (М±m)

Время обследова-ния CD3 CD4 CD8 CD16 CD22 CD25
До курса ингаляций 50,87±2,54 26,3±1,34 23,00±1,31 12,93±0,83 18,87±1,08 8,67±0,64
После курса ингаляций 51,47±2,68 27,53±1,80 21,93 ±1,36 13,53±0,91 19,73±1,11 9,00±0,52
р 0,87 0,79 0,58 0,63 0,58 0,69

При индивидуальном анализе было установлено, что после курса ингаляций у каждого третьего ребенка повышалось соотношение СD4/СD8, что указывало на активацию хелперной активности лимфоцитов и соответствовало показателям при неосложненном течении РДС (Ветрова Е.В., 2007). При проведении ингаляций обострения воспалительного процесса бронхолегочной системы не наблюдалось, как по клиническим симптомам, так и лабораторным данным.

Что касается содержания в крови калия, то его уровень по средним показателям находился в пределах нормальных значений как до, так и после курса ингаляций и достоверно не различался (5,35±0,20 и 5,19±0,14 ммоль/л, соответственно, p>0,05).

Средний уровень содержания в крови глюкозы также был в пределах нормальных показателей как до проведения курса ингаляций, так и после и достоверно не различался (4,15±0,13 и 4,29±0,14 ммоль/л, соответственно, p>0,05).

Уровень кортизола в крови по средним показателям как до, так и после курса ингаляций, был в пределах нормальных колебаний (от 140 до 800 нмоль/л, Доскин В.А. с соавт., 1997) и достоверно не различался (362,16±71,65 до ингаляций против 220,60±46,47 нмоль/л после, p>0,05). Индивидуальный анализ показал, что у 2 недоношенных детей из 17 обследованных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и БЛД (12% детей) наблюдалось снижение уровня кортизола ниже нормальных показателей после курса ингаляций (194 и 523 нмоль/л до курса и 107 и 133 нмоль/л после, соответственно). Снижение уровня кортизола в крови у этих детей не сопровождалось клиническими симптомами угнетения функции надпочечников (бледностью кожных покровов, угнетением ЦНС, артериальной гипотензией). Однако в литературе имеются данные H.Bettendorf (1998), B.Tinsson et al. (2000), которые рассматривают возможное угнетение функции надпочечников у недоношенных детей под действием будесонида.

Кроме того, у всех 3-х обследованных детей с БЛД исходный уровень кортизола был ниже нормальных показателей (49,6±21,25 нмоль/л) и существенно не изменялся после курса (45,37±9,73 нмоль/л). Эти дети с первых дней жизни в течение 3-х недель получали парентерально дексаметазон. Можно полагать, что столь существенные изменения в уровне кортизола связаны с парентеральным применением дексазона, на что указывают многие авторы (Jonsson B., 2001; Cherif A. et al., 2002).

При проведении ингаляционной терапии мы уделяли особое внимание возможному появлению побочных эффектов. Наблюдения показали, что у 5 из 47 детей с пневмонией и среднетяжелой формой БЛД при ингаляциях наблюдались изменения со стороны ЦНС, в виде кратковременного тремора конечностей, спонтанного рефлекса Моро; в том числе у 4 детей отмечались функциональные изменения состояния сердечно-сосудистой системы, в виде учащения или урежения ЧСС, бледности кожных покровов. Эти изменения наблюдались преимущественно среди недоношенных новорожденных с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени и заканчивались через 30 мин.-1 час после завершения ингаляции.

Таким образом, проведенный анализ показал, что у отдельных детей могут быть преходящие изменения функционального состояния ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также снижение уровня кортизола в крови. Изменений показателей местного иммунитета верхних дыхательных путей, содержания в крови калия и глюкозы под влиянием ингаляций нами не выявлено.

В заключение следует сказать, что в результате проведенных исследований была доказана высокая эффективность небулайзерных ингаляций сальбутамола и будесонида в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, что позволяет рекомендовать их использование в комплексном лечении заболеваний. Было установлено отсутствие значимых местных и системных побочных реакций при проведении небулайзерной терапии сальбутамолом и будесонидом у новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

ВЫВОДЫ

  1. У новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией бронхообструктивный синдром развивается на 2-3 неделе болезни и определяется наличием распространенного трахеобронхита, появлением сегментарных и долевых ателектазов, участков эмфизиматозного вздутия и фиброза в легких, явлениями бронхоспазма (более выраженного у доношенных детей). Развитие у новорожденных бронхообструктивного синдрома на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии не сопровождается повышением уровня IgE в сыворотке крови. У недоношенных детей в отличие от доношенных при «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии бронхообструктивный синдром характеризуется более поздним появлением эпизодов «свистящих» хрипов в динамике заболевания, большей продолжительностью и более высокой частотой встречаемости декомпенсированой дыхательной недостаточности.
  2. Ингаляционное последовательное введение сальбутамола и суспензии будесонида, как у доношенных, так и недоношенных новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии, ведет к уменьшению симптомов дыхательной недостаточности, исчезновению «свистящих» хрипов, повышению парциального напряжения кислорода и насыщения крови кислородом.
  3. Небулайзерные ингаляции сальбутамола и суспензии будесонида в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных при «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии по сравнению с детьми, не получавшими такой терапии, способствуют более быстрой ликвидации бронхообструктивного синдрома и пневмонии, стабилизации состояния при бронхолегочной дисплазии. Побочные эффекты, в виде кратковременных симптомов повышения нервно-рефлекторной возбудимости, умеренного нарушения сердечного ритма и снижения уровня кортизола в крови, наблюдались у 11-12%, преимущественно недоношенных детей, с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени.
  4. Небулайзерные ингаляции с применением сальбутамола в сочетании с суспензией будесонида при бронхообструктивном синдроме у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией не оказывают отрицательного влияния на показатели местного иммунитета дыхательных путей, а именно содержание лимфоцитов по СD-маркерам, активность ферментов нейтрофилов дыхательных путей, а также на уровень калия и глюкозы в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Новорожденным детям с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, протекающими с бронхообструктивным синдромом, рекомендуется применение последовательных ингаляций 2-агониста (сальбутамола) и ингаляционного глюкокортикоида (будесонида), вводимых с помощью небулайзера в дозе 0,15 мг/кг и 0,125 мг, соответственно, на одну ингаляцию 2 раза в сутки в первые дни ингаляционной терапии; при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) – 1 раз в сутки. Детям с тяжелой формой БЛД ингаляции сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг на ингаляцию и будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки.
  2. При ингаляционной терапии необходимо: проведение ингаляций через 1,5 ч после кормления ребенка с предварительным отсасыванием слизи, удалением желудочного зонда для кормления; использование маски с мягким обтуратором; соблюдение 2-5 минутного периода привыкания ребенка к маске; положение ребенка с учетом аускультативных данных в легких, а также обеспечение дотации кислорода в доингаляционном режиме (40-60%).

Курс ингаляций при пневмонии, не осложненной бронхолегочной дисплазией составляет от 4 до 12 дней, при среднетяжелой форме БЛД - от 7 до 14 дней. При тяжелой форме бронхолегочной дисплазии ингаляции проводятся в течение 12-14 дней, с повторными курсами через 4-5 дней.

  1. Небулайзерные ингаляции сальбутамолом и будесонидом проводят под контролем частоты дыхания, ЧСС, SaO2, цвета кожных покровов, содержания кортизола в крови. Побочные эффекты, в виде изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (бледность кожных покровов, склонность к тахикардии и брадикардии) и ЦНС (спонтанный рефлекс Моро, тремор конечностей) могут возникать преимущественно у недоношенных новорожденных с сопутствующей пневмонии церебральной ишемией 2 степени. Появление таких симптомов служит показанием к уменьшению дозы сальбутамола или отмене ингаляций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Небулайзерная терапия у новорожденных / Балашова Е.Д., Фролова М.И. // Тезисы докладов 11-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва. – 2001. – С. 210.
  1. Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии в комплексном лечении тяжелой пневмонии у новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Слонова О.Н., Сакварелидзе И.З. // Тезисы докладов 1-го Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва. – 2002. – С. 166.
  1. Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К., Салмова Т.С. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2005. - том 2. - № 3. – С. 11-15.
  1. Клиническая эффективность небулайзерной ингаляционной терапии с применением сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях и трахеобронхитах у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Кушнарева М.В., Дементьева Г.М. // Тезисы докладов 3-го Всемирного конгресса по клинической патологии и реабилитации в медицине: Паттайя, Тайланд. - Аллергология и иммунология. – 2005. - том 6. - № 2. – С. 306.
  1. Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с применением сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В. // Тезисы докладов 12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 2005. – С. 318.
  1. Ингаляционная небулайзерная терапия в комплексном лечении пневмоний и трахеобронхитов у новорожденных детей, находившихся на ИВЛ / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И. // Тезисы докладов 4 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва. – 2005. – С. 130-131.
  1. Применение ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К., Салмова Т.С. // «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения». Под редакцией Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева – Москва. – 2006. - Вып. № 6. – С. 44-48.
  1. Изменение показателей газового гомеостаза под влиянием ингаляционной небулайзерной терапии в комплексном лечении пневмоний и трахобронхитов, осложненных бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова Е.Д. // Тезисы докладов 5-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва. – 2006. – С. 222.
  1. Определение побочных эффектов при проведении небулайзерных ингаляций сальбутамола и пульмикорта в комплексном лечении пневмоний и трахеобронхиов, осложненных бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К. // Тезисы докладов 14-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 2007. – С. 668.
  1. Небулайзерные ингаляции вентолина и пульмикорта в комплексном лечении «ИВЛ-ассоциированных» пневмоний у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Кушнарева М.В., Фролова М.И. // Тезисы докладов 6-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва. – 2007. – С. 119-120.
  1. Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией, протекающей с бронхообструктивным синдромом / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К., Витушко С.А., Аксенов А.Н. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. - том 53. - № 1. - С. 31-36.
  1. Эффективность ингаляционной небулайзеной терапии в комплексном лечении «ИВЛ-ассоциированных» пневмоний и бронхолегочной дисплазии у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В. // Тезисы докладов 4-й ежегодной Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием регионов России и стран СНГ. – Москва. – 2008. – С.21-22.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДН – дыхательная недостаточность

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

РДС – респираторный дистресс-синдром

БЛД – бронхолегочная дисплазия

БОС – бронхообструктивный синдром

IgE-иммуноглобулин Е

ЧД – частота дыхания

ЧСС – частота сердечных сокращений

ГВ – гестационный возраст

SaO2 – насыщение гемоглобина кислородом

pO2 – парциальное напряжение кислорода в крови

pCO2 – парциальное напряжение углекислого газа в крови

чкрO2 – чрезкожный показатель напряжения кислорода в крови

чкрСO2 – чрезкожный показатель напряжения углекислого газа в крови

КОС – кислотно-основное состояние

НСТ-тест - тест нейрализации нитросинего тетразолия



 
Похожие работы:

«СТАНКЕВИЧ Светлана Сергеевна МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ ГРУДНОГО МОЛОКА ЖЕНЩИН И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ИХ ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОГО ГОРОДА 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Томск –...»

«Короленкова Мария Владимировна Оптимизация алгоритма реабилитации детей с расщелиной губы и неба с использованием компьютерных методов автоматизации и учета 14.00.21 – Стоматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в ФГУ Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Виталий...»

«ЕРЕЖЕПОВ НУРЛАНБУРХАНОВИЧ Особенностиформирования ремиссии у зависимых отопиоидов на этапе противорецидивной иподдерживающей терапии 14.00.18 – психиатрия Автореферат диссертации насоискание ученой степени доктора медицинскихнаук РеспубликаКазахстан Алматы, 2010 Работа выполнена вРеспубликанском научно-практическомцентре медико-социальных проблемнаркомании (г. Павлодар). Научныйконсультант: доктор медицинскихнаук, профессор Катков А.Л. Официальные оппоненты:...»

«ЕРЧЕНКОВА ВИОЛЕТТА ЕВГЕНЬЕВНА Изучение эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии среди неорганизованного городского и сельского населения Брянской области за период с 2004 по 2008 гг. 14.01.05 – кардиология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в ФГБУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Минздравсоцразвития России (г. Москва) Научный...»

«РУДЕНКО АНАСТАСИЯ ЮРЬЕВНА ВРАЧИ ЛАБОРАТОРНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ СТРУКТУРЕ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ МЕДИЦИНЫ 14.02.05 – социология медицины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«ФИЛИППОВА Екатерина Сергеевна АНАТОМИЯ УШЕК СЕРДЦА ПЛОДА ЧЕЛОВЕКА 15-28 НЕДЕЛЬ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ 14.03.01 – Анатомия человека АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель:...»

«НЕЦЕПЛЯЕВ Дмитрий Александрович ОБЩЕЕ И ОСОБЕННОЕ В ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВРАЧЕЙ ЧАСТНЫХ И ГОСУДАРСТВЕННЫХ МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ 14.02.05 – Социология медицины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2011г Работа выполнена в ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ЗАСЫПКИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА СОЦИАЛЬНЫЙ СТАТУС И ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ МЕДИЦИНСКОЙ СЕСТРЫ В ПРОЦЕССЕ РЕФОРМЫ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14.02.05 – социология медицины АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России Научный...»

«ТАНИРБЕРГЕНОВА АЙНУР ЖЫЛКАЙДАРОВНА Клинико-цитохимическая характеристика вирусного гепатита А и В у детей на фоне железодефицитной анемии 14.00.10 – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«А В Е Т И С О В А Элина Рафаэловна КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТЕЛ К ЭЛАСТИНУ И ЭЛАСТАЗЕ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ МАГНИТОУПРАВЛЯЕМОГО СОРБЕНТА 14.01.22 Ревматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт...»

«КОРОБЕЙНИКОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА ОЦЕНКА РИСКА И ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ОБУСЛОВЛЕННОСТИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ И ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У МАШИНИСТОВ МОСТОВЫХ ЭЛЕКТРОКРАНОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТИТАНОВЫХ СПЛАВОВ 14.02.04 – медицина труда АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург – 2011 Работа выполнена в ФБУН Екатеринбургский медицинский-научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий Федеральной службы по надзору в сфере...»

«МАГОМЕДОВ Сапарчамагомед Магомедович ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ РЕКОНСТРУКЦИИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТАПРИ ГАСТРЭКТОМИИ (клинико-экспериментальноеисследование) 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидатамедицинских наук Махачкала– 2013 Работавыполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшегопрофессионального образования Дагестанскаягосударственная медицинскаяакадемия Министерстваздравоохранения Российской Федерации...»

«Ситникова Евгения Борисовна МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА ПОСЛЕ ЗАДНИХ ДЕКОМПРЕССИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ ( 14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия) http://rncrr.ru АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России (директор – член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.) Научные руководители:...»

«Гайсёнок Олег Владимирович ОЦЕНКА ИНФОРМАТИВНОСТИ ДУПЛЕКСНОГО СКАНИРОВАНИЯ СОННЫХ АРТЕРИЙ В РАМКАХ КОМПЛЕКСНОЙ МЕТОДИКИ ВЕРИФИКАЦИИ ДИАГНОЗА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА -...»

«АЛЕКСАНДРОВ АндрейВячеславович КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯАУТОАНТИТЕЛ К ФЕРМЕНТАМАНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ИПУРИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА УБОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМАРТРИТОМ 14.00.39 – ревматология А в т о р е ф е р а т диссертации насоискание ученой степени докторамедицинских наук Волгоград – 2009 Работа выполнена в НИИклинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГОУВПО Волгоградский государственный медицинскийуниверситет Росздрава Научныйконсультант: доктор...»

«АНДРИАНОВА ЕКАТЕРИНА ДМИТРИЕВНА ДИНАМИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАЗЛИЧНЫХ ФАЗНЫХ СОСТОЯНИЯХ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ 14.01.11 – нервные болезни 14.01.06 – психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научные...»

«Петухова Мария Владимировна Роль комплексного ультразвукового исследования в диагностике внепеченочной портальной гипертензии у больных хроническим панкреатитом 14.01.13- лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.17- хирургия http://rncrr.ru АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2012 Работа выполнена в ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации...»

«Ефремова Татьяна Гавриловна Социальная роль и профессиональный статус врача-офтальмолога 14.02.05 – Социология медицины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ Научный руковод итель : доктор медицинских...»

«ВАСИЛЬЕВА МАРИЯ ЮРЬЕВНА ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ, СРЕДИ НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ ПОСРЕДСТВОМ ПОВЫШЕНИЯ ИХ ИНФОРМИРОВАННОСТИ 14.01.10 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2012 г. Работа выполнена в отделе инфекций, передаваемых половым путем, Федерального государственного бюджетного учреждения Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Министерства...»

«ЛУНЁВА Наталия Александровна СОЦИАЛЬНЫЙ СМЫСЛ И МЕДИЦИНСКИЙ ЭФФЕКТ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ДЛЯ ШКОЛЬНИКОВ 14.00.52 – социология медицины 14.00.21 - стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург - 2009 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет Федерального агентства по образования РФ...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.