WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 


Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артери а льной гипертензией

На правах рукописи

Белолипецкий

Никита Александрович

Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии”

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.Ю.Марцевич

доктор медицинских наук И.Е.Колтунов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Жердев

доктор медицинских наук Е.В.Кокурина

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «____»______________________2009 г. в _______часов

на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии” по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «____»_______________________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

АВ – атриовентрикулярная

АГ – артериальная гипертензия

АК – антагонисты кальция

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДИ – доверительный интервал

МЗиСР – министерство здравоохранения и социального развития

НЯ – нежелательные явления

РФ – Российская Федерация

РЭГ - реоэнцефалография

САД – систолическое артериальное давление

СД - 2 – сахарный диабет второго типа

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СУ – синусовый узел

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФН – физические нагрузки

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

AUC0-t – площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдения

AUC0- - площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная путем экстраполяции данных до бесконечности

Cmax - максимальная концентрация

f - относительная биодоступность по площади под кривой

f - относительная биодоступность по максимальной концентрации

Tmax - время достижения максимальной концентрации

T1/2 - период полувыведения;

V0, V1, V’1, V’’1, V2, V3, V’3, V’’3, V4 - обозначения визитов на клиническом исследовании

САД, ДАД, ЧСС – разница между текущим и исходным значением гемодинамического параметра

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются ССЗ, занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [Оганов Р.Г., 2002]. Одним из самых распространенных в клинической практике ССЗ является АГ. По данным комитета экспертов ВОЗ, АГ встречается у 15 – 25 % взрослого населения [WHO MONICA Project, 1994], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется > чем у 50% людей старше 65 лет [Bulpitt C., 1999]. Почти у половины (40%) взрослого населения РФ отмечаются повышенные значения АД или АГ [Шальнова С.А., 2003]. Для лечения АГ используют 5 основных групп препаратов, среди них одной из наиболее востребованных являются АК.

Среди АК в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых АК, дигидропиридиновые лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и не действуют на функцию СУ и АВ проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [Метелица В.И.].

От других АК амлодипин отличается очень продолжительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч. Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать 2 сут. Способность препарата долго поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих АК. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие АК пролонгированного действия [Марцевич С.Ю., 2003].

Перед практическим врачом остро стоит проблема не только выбора оптимального для каждого пациента лекарственного средства, но и выбора между оригинальными и генерическими препаратами. В системе лекарственного обеспечения генерики составляют значительную долю. Например, в России в 2007г. на генерики приходилось 78% от всех продаж лекарственных препаратов [Дмитриев В.А., 2007]. Это связано с тем, что цены на генерики значительно, иногда в десятки раз, ниже, чем на соответствующие оригинальные препараты. Поэтому в последние 20-25 лет ВОЗ настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать лекарственное обеспечение преимущественно на закупки генериков, что позволяет ощутимо сократить расходы: в Канаде, например, это ежегодно экономит 700 млн. канадских долларов [Нургожин Т.С., 2003].





Эквивалентность генерика оригинальному препарату доказывают, как правило, только путем сравнения их фармакокинетической эквивалентности, т.е. биоэквивалентности. Сравнительные исследования клинического эффекта брэндов и отечественных генерических препаратов проводятся очень редко. К сожалению, биоэквивалентность препаратов не во всех случаях может служить гарантией клинической эквивалентности оригинала и генерика [Недогода С.В., 2000; Carter B.L., 1993].

Количество генериков для некоторых препаратов исчисляется десятками и обычно прямо пропорционально длительности и эффективности использования препарата. Например, генериков амлодипина в РФ зарегистрировано > 40.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно [Марцевич С.Ю., 2003, Faulkner J.K., 1986; Murdoch D., 1991]. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе. Это, в свою очередь, не позволяет практикующим врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз. Таким образом, биоэквивалентность, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Недостаточно изученным даже для оригинальных препаратов остается также вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить вышеуказанные вопросы, представляется весьма актуальным.

Цель исследования: изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

  1. Сопоставить результаты комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследования препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ.
  2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.
  3. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодипин (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом Норваск® («ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США).
  4. Провести клиническое изучение Амлоруса у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском® в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость. Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Внедрение. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике отдела профилактической фармакотерапии ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии».

Результаты работы используются в Медвежье-Озерской амбулатории департамента здравоохранения администрации Щелковского района для лечения больных АГ с помощью нового отечественного препарата Амлорус в качестве более доступного препарата амлодипина с доказанной терапевтической эквивалентностью Норваску®.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 27 февраля 2009 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов.

Результаты работы были представлены на Национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2007).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 26 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 34 отечественных и 75 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Первая часть работы проводилась в рамках изучения биоэквивалентности новых генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев согласно требованиям Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований, Москва, 2004). Всего в исследования были включены 72 человека.

Вторая часть работы выполнена в рамках пострегистрационного сравнительного клинического изучения препаратов Амлорус и Норваск ® у больных АГ I и II степени. В этой части исследования участвовал 31 пациент.

Обозначения исследований биоэквивалентности:

Исследование I: тестируемый препарат – Амлодипин производства ЗАО «ФП Оболенское», Россия (Амлодипин-1).

Исследование II: тестируемый препарат – Амлодипин производства ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия (Амлодипин-2).

Исследование III: тестируемый препарат – Амлодипин производства ОАО «Щелковский Витаминный Завод», Россия (Амлодипин-3)

Исследование IV: тестируемый препарат – Амлорус производства ОАО «Синтез», Россия

Препаратом сравнения во всех исследованиях являлся Норваск ® производства фирмы «ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США.

Исследования биоэквивалентности





Выбор здоровых добровольцев. За 7 – 14 дней до первой госпитализации добровольцы прошли стандартное клиническое и лабораторное обследование с целью получения допуска к дальнейшему участию в исследовании. В каждое исследование были включены по 18 здоровых мужчин и женщин. Критерии включения и исключения соответствовали требованиям МЗиСР РФ.

Дизайн исследования биоэквивалентности. В комплексном фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании использовали двойной слепой рандомизированный перекрестный метод.

Дизайн соответствовал методическими рекомендациями Минздрава: 2 группы по 9 человек с интервалом 2 нед. принимали исследуемый препарат и препарат сравнения в соответствии со схемой рандомизации (рисунок 1).

Рис. 1 Дизайн исследований биоэквивалентности.

Протокол проведения исследований. В день исследования волонтер прибывал к 8.00 в ГНИЦ ПМ (последний прием пищи – не позднее 20.00 накануне), у него определяли гемодинамические параметры – САД, ДАД и ЧСС. Приблизительно в 9.00 волонтер принимал таблетку одного из исследуемых препаратов, не разжевывая, запивая 200 мл воды.

Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 ч) и одноразовые шприцы (все последующие пробы). Образцы крови отбирались из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением гепарина в дискретные интервалы времени в соответствии с Протоколами исследований.

Пробы центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин, полученную плазму хранили при -20°С до анализа. Стабильность концентраций амлодипина в плазме крови при -36°С в течение 2 мес. подтверждена экспериментально – в контрольных образцах с известным содержанием амлодипина убыль определяемого вещества в течение всего срока хранения (9 нед.) не регистрировалась.

Непосредственно перед отбором каждого образца крови измеряли гемодинамические параметры (САД, ДАД, ЧСС). Все измерения, как и забор крови, осуществлялись в положении сидя.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск® у больных АГ I и II степени.

Отбор пациентов. В исследование был включен 31 пациент с АГ I и II степени (13 мужчин и 18 женщин).

Критерии включения в исследование:

  • возраст 18 лет;
  • АГ I и II степени: 110 мм рт ст > ДАД 90 мм рт ст и/или 180 мм рт ст > САД 140 мм рт ст;
  • возможность отмены всей медикаментозной терапии на период 2 нед.;
  • для женщин – отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 мес. до начала исследования);
  • наличие письменного согласия пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования:

  • АГ I и II степени (САД 180 мм рт ст и/или ДАД 110 мм рт ст), вторичная АГ;
  • наличие серьезных сопутствующих заболеваний, требующих медикаментозного лечения;
  • отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость;
  • повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов;
  • прием 10 ед. алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;
  • курение 10 сигарет в день.

Дизайн исследования. Исследование выполнено двойным слепым, рандомизированным, перекрестным методом у больных АГ I и II степени. Все препараты назначались 1 раз в сут. утром. Длительность исследования для каждого пациента составила 16 нед.: два курса активного лечения каждым препаратом продолжительностью 6 нед. и два 2-х нед. периода отмены терапии перед началом каждого курса. При неэффективности монотерапии препаратами амлодипина в дозе 5 мг/сут, доза увеличивалась до 10 мг/ сут, а при неэффективности монотерапии в дозе 10 мг/сут предусматривалось добавление диуретика Гипотиазида® в дозе 25 мг/сут. Схема проведения исследования представлена на рисунке 2.

Рис. 2 Схема проведения исследования.

Протокол исследования. Перед включением в исследование пациенту, соответствующему критериям отбора, предоставлялась полная информация об изучаемых препаратах, цели, задачах и методах исследования, после чего он подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

До начала исследования все пациенты проходили предварительное обследование, предусматривающее физикальный осмотр, определение гемодинамиких параметров (САД, ДАД, ЧСС), регистрацию ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови, анализ крови на маркеры вирусных гепатитов, вирус иммунодефицита человека и реакцию Вассермана. По показаниям проводились дополнительные исследования: УЗИ, ЭхоКГ, РЭГ, дополнительные анализы и др. Целью лечения было достижение целевого уровня АД < 140/90 мм рт ст. Критерием неэффективности терапии было значение АД выше целевого уровня.

Содержание визитов

Визит V0. Получение информированного согласия, сбор анамнеза, предварительное обследование. Затем до начала активного лечения у больных на 2 нед. отменяли всю медикаментозную терапию («период отмывания»).

Визит V1. Через 2 нед. после визита Т0 пациенту выдавали один из исследуемых препаратов, согласно схеме рандомизации, с рекомендацией принимать 1 таблетку утром в одно и то же время. Первый прием препарата происходил в клинике в присутствии врача. Непосредственно перед приемом и через 2 ч после него измеряли САД, ДАД и ЧСС. Следующий визит назначался через 2 нед., натощак, не принимая исследуемые препараты, после 24 ± 1 ч после приема последней таблетки.

Визит V’1. Пациент приходил через 2 нед. после визита Т1 утром. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5 мг/сут еще в течение 4 недель. При неэффективности назначенной терапии дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сут. Очередную дозу препарата (5 или 10 мг) пациент принимал в присутствии врача, и через 2 ч после приема препарата у него определяли САД, ДАД и ЧСС. На всех визитах на фоне терапии, при возникновении, регистрировались побочные эффекты.

Визит V’’1. Пациент приходил через 2 нед. после визита Т’1 утром, не принимая очередную дозу препарата. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5-10 мг/сут еще в течение 2 нед. При неэффективности монотерапии амлодипином назначалась комбинированная терапия в составе: амлодипин 10 мг/сут + Гипотиазид 25 мг/сут. Пациент в присутствии врача принимал очередную дозу препарата (5 или 10 мг амлодипина или 10 мг амлодипина + 25 мг Гипотиазида) и через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС. брали кровь через 2 часа

На визите V2 (6 нед. после начала активного лечения, 2 нед. после визита Т’’1) у пациента определяли гемодинамические параметры, регистрировали ЭКГ и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. После этого пациент в присутствии врача принимал последнюю дозу препарата, через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС и больной начинал 2-недельный отмывочный период.

Через 14 дней после отмены первого изучаемого препарата проводился второй аналогичный курс терапии с другим изучаемым препаратом. Визиты в клинику и процедуры осуществлялись по той же схеме (визиты V3 – V4).

Измерение гемодинамических параметров

Параметры гемодинамики измеряли в покое на двух руках в положении сидя трехкратно с интервалом между измерениями в 2-3 мин непосредственно перед забором очередной пробы крови в соответствии с утвержденным протоколом. Пациентам в течение 15 мин перед измерением запрещались любые ФН, в т.ч. ходьба по коридорам и лестницам. Выбиралось среднее измеренное значение САД и ДАД. АД определяли с помощью прибора для измерения давления производства MediTech (США). ЧСС регистрировали в течение 1 мин, контролируя время по секундомеру.

Аналитические методы определения амлодипина

Определение концентраций амлодипина выполнялось на базе НПЦ «Пробиотек» (Генеральный директор – к.х.н. В.В.Писарев).

Для определения концентрации неизмененного амлодипина в плазме крови добровольцев и пациентов использовали метод ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием.

Препараты и реактивы. В работе была использована субстанция амлодипина безилата (с аналитическим паспортом) производства компании «Maprimed» (Аргентина). Матричные растворы с концентрацией 1 мг/мл были приготовлены с использованием метанола, из этих растворов готовили растворы стандартных образцов.

Для экстракции и элюентов применяли ацетонитрил, муравьиную кислоту, ацетат натрия, уксусный ангидрид, пиридин, метанол – все реактивы производства “Merck” (ФРГ). Вода – двухступенчатая очистка обратным осмосом и деионизированная (Millipore, Франция).

Для концентрирования и очистки образцов использовали твердофазную экстракцию. Картридж для твердофазной экстракции AccuBond ODS-C18 55 µm, (100 мг, США) предварительно промывали 1 мл ацетонитрила, 1 мл воды, 2 мл 3% водного раствора муравьиной кислоты. К 1 мл сыворотки добавляли 0,5 мл 9% водного раствора муравьиной кислоты, перемешивали на Vortex’e, центрифугировали 5 мин при 13000 об/мин и супернатант переносили в картридж. Картридж промывали 0,5 мл 3% водного раствора муравьиной кислоты и 1 мл раствора ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (15:85:2), затем элюировали определяемое соединение 1 мл раствора ацетонитрил : 0,1 М ацетат аммония : муравьиная кислота (95:5:2). Полученный элюат упаривали досуха под вакуумом при 600С. Сухой остаток растворяли в 100 мкл раствора метанол-вода (50:50) и аликвоту полученного раствора вводили в хроматограф. Степень извлечения амлодипина составила 70,8 ± 2,6 %.

Хроматографический анализ выполняли на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» (США) с масс- спектрометрическим детектором (электроспрей). Колонка Eclipce XDB-C8, 5 мкм, 4.6*150 мм (США). Температура разделения 400С. Скорость потока 0,7 мл/мин. Объем пробы 50 мкл. Детектирование проводилось по протонированному молекулярному иону (М+Н)+ с m/z 409,3. Фрагментор 50В, напряжение капилляра 3500В, температура азота 3500С, скорость газа 9,7 л/мин, давление небулайзера 35 psig.

Для количественного определения использовали метод абсолютной калибровки с применением программного обеспечения фирмы «Agilent». Предел обнаружения амлодипина в плазме крови человека составил 0,20 нг/мл.

Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов.

Параметры фармакокинетики рассчитывали с помощью программы “M-IND” модельно-независимым методом.

Для статистической обработки результатов использовали программы STATISTICA’6.0 и EXCELXP. Рассчитывали среднее арифметическое (mean), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку (SE), коэффициент вариации (C.V.). Вычисляли коэффициент линейной корреляции между концентрациями активных веществ и параметрами гемодинамики. С помощью дисперсионного анализа (ANOVA, параметрический метод) определяли достоверность отличий изучаемых фармакокинетических и фармакодинамических параметров и влияние на них различных факторов.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследования биоэквивалентности

Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов и Норваска® достоверно не отличались. Однако необходимо отметить, что в 4-м исследовании наблюдалась заметная разница в скорости нарастания концентрации на начальном участке кривой между Амлорусом и Норваском® (рисунки 3 - 6).

Рис. 3 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-1 и Норваска® (n = 18) Рис. 4 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-2 и Норваска® (n = 18).

Рис. 5 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-3 и Норваска® (n = 18). Рис. 6 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлоруса и Норваска® (n = 18).

Во всех исследованиях средние значения концентраций амлодипина достоверно не отличались ни в одной временной точке.

Средние значения основных фармакокинетических параметров исследуемых препаратов в сравнении с Норваском представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры амлодипина при приеме изучаемых препаратов в сравнении с Норваском (Mean ± SD).

Препарат AUC 0-t (нг*час/мл) Cmax (нг/мл) Tmax (ч) T 1/2 (ч) Cmax/ AUC 0- (ч-1)

Исследование I (n=18)
Амлодипин-1 212,5 ± 108,8 5,77 ± 2,31 4,89 ± 1,71 45,8 ± 21,2 0,031 ± 0,012
Норваск® 207,5 ± 104,2 5,73 ± 2,71 5,00 ± 1,97 44,5 ± 21,8 0,031 ± 0,013

Исследование II (n=18)
Амлодипин-2 168,4 ± 33,0 5,01 ± 0,79 8,00 ± 0,97 47,7 ± 12,1 0,031 ± 0,006
Норваск® 166,2 ± 40,7 5,00 ± 1,04 7,94 ± 0,73 49,2 ± 16,5 0,031 ± 0,006

Исследование IIII (n=18)
Амлодипин-3 268,0 ± 111,3 6,74 ± 2,15 6,67 ± 2,38 26,9 ± 8,8 0,027 ± 0,006
Норваск® 276,7 ± 120,5 7,15 ± 2,56 7,00 ± 2,40 27,4 ± 5,4 0,028 ± 0,008

Исследование IV (n=18)
Амлорус 240,6 ± 72,7 4,48 ± 1,07 7,94 ± 1,00 37,4 ± 14,8 0,020 ± 0,004
Норваск® 246,8 ± 73,2 4,67 ± 0,94 8,28 ± 1,18 38,5 ± 14,3 0,019 ± 0,005

Достоверно значимых различий сравниваемых величин не отмечалось. Между тем, сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров новых отечественных препаратов амлодипина и Норваска® выявил существенную межиндивидуальную вариабельность, что всегда отличает препараты, характеризующиеся полиморфизмом метаболических процессов, как и в случае амлодипина, метаболизм которого определяется полиморфизмом гена CYP3A4.

Степень относительной биодоступности препаратов амлодипина по отношению к Норваску® для двух новых отечественных препаратов представлена в таблице 2.

Значения относительных биодоступностей, рассчитанные для отношений площадей под фармакокинетической кривой (f = AUCтест/AUCреференс), для отношений максимальных концентраций (f'=(Cmax)тест/(Cmax)референс), а также значения ДИ для f и f' полностью соответствовали критериям биоэквивалентности, принятым в РФ (таблица 2). При этом отклонения от идеальной биодоступности не выходили за рамки 5%.

В соответствие с «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» МЗиСР РФ новые препараты амлодипина были признаны биоэквивалентными оригинальному широко применяемому препарату Норваск®.

Таблица 2

Значения относительной биодоступности изучаемых препаратов амлодипина в сравнении с Норваском®

Препарат f (%) f’ (%)
Амлодипин-1 (n=18) 103,9 ± 11,7 (98,1 – 109,7) 104,2 ± 15,7 (96,4 – 112,0)
Амлодипин-2 (n=18) 104,6 ± 23,6 (92,9 – 116,4) 102,9 ± 20,2 (92,9 – 113,0)
Амлодипин-3 (n=18) 96,9 ± 17,6 (88,1 – 105,6) 98,3 ± 15,8 (90,5 – 106,2)
Амлорус (n=18) 96,3 ± 14,8 (89,0 – 103,7) 98,9 ± 16,7 (90,6– 107,2)

Примечание: в скобках приведены значения ДИ.

С целью получения более полной информации и подтверждения эквивалентности новых отечественных препаратов оригиналу, параллельно с изучением фармакокинетики для Амлодипина-1, Амлодипина-3 и Амлоруса было выполнено исследование их влияния на показатели гемодинамики у здоровых добровольцев.

Величина гипотензивного эффекта САД у здоровых нормотоников была, как и следовало ожидать, небольшой за исключением Норваска® в исследовании IV (до 15 мм рт ст) и Амлодипина-3 (до 8 мм рт ст). В этих же исследованиях наблюдалась достоверная разница в нескольких точках между тестируемыми препаратами и Норваском®. В исследовании I влияние на САД при приеме тестируемого и референсного препаратов практически отсутствовало, за исключением Амлодипина-1 через 2 ч. Динамика гипотензивного эффекта САД представлена на рисунке 7.

Рис. 7 Динамика гипотензивного эффекта САД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом) Рис. 8 Динамика гипотензивного эффекта ДАД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом)

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении гипотензивного эффекта ДАД: наиболее выраженное снижение ДАД вызывал Норваск® в исследовании IV (до 7 мм рт ст), разница с Амлорусом в этом исследовании была достоверной через 6 и 8 часов. Амлодипин-1 и Амлодипин-3 в отношении ДАД достоверных различий с Норваском® не имели (рисунок 8).

Влияние препаратов амлодипина на ЧСС отмечалось только в исследовании с Амлодипином-1. При этом положительный хронотропный эффект ЧСС в случае Норваска® был гораздо более выраженным по сравнению с Амлодипином-1, а через 0,5 и 4 ч эта разница стала достоверной. В двух других исследованиях хронотропный эффект был хаотичным и незначительным.

В целом результаты, полученные при изучении гемодинамических эффектов оригинального и генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, были неоднозначны: в ряде случаев больший эффект наблюдался при приеме Норваска®, в других случаях – при приеме генериков. Это, возможно, связано, в первую очередь, с незначительно выраженными гемодинамическими эффектами амлодипина у здоровых субъектов, а кроме того, с высокой межиндивидуальной вариабельностью изучаемых параметров во всех исследованиях.

В настоящем исследовании влияние препаратов амлодипина на показатели гемодинамики здоровых добровольцев было невелико, что не позволило, в свою очередь, сделать выводы о наличии или отсутствии корреляции «концентрация – гемодинамический эффект» (таблица 3).

Таблица 3

Значения коэффициентов корреляции между величиной гемодинамического эффекта и концентрацией амлодипина

Препарат САД ДАД ЧСС
Исследование I (n=18)
Амлодипин-1 -0,533 -0,700 0,269
Норваск® -0,527 -0,892 0,703
Исследование III (n=18)
Амлодипин-3 -0,942 -0,813 -0,618
Норваск® -0,794 -0,491 -0,052
Исследование IV (n=18)
Амлорус -0,899 -0,402 0,060
Норваск® -0,648 -0,793 0,273

В целом, неоднозначные результаты фармакодинамического изучения исследуемых препаратов амлодипина не позволили выводы о сопоставимом влиянии Норваска® и его новых отечественных генериков на параметры гемодинамики. Это, в свою очередь, не давало возможности экстраполировать данные из исследований биоэквивалентности на клиническую практику.

НЯ при однократном приеме per os у здоровых добровольцев наблюдались только в исследованиях I и II и были типичными для АК. В исследованиях III и IV НЯ не были зафиксированы. В исследовании I НЯ имели место при приеме Амлодипина-1 у 8 добровольцев (4 – на первом визите), а при приеме Норваска® – у 5 добровольцев (2 – на первом визите), при этом у 4 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов. В исследовании II НЯ имели место при приеме Амлодипина-2 у 1 добровольца (на первом визите), при приеме Норваска® – у 2 добровольцев (на первом визите), у 2 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск у больных АГ I и II степени

С целью подтверждения результатов биоэквивалентности производителям отечественных генериков амлодипина было предложено предоставить препараты для клинического исследования Амлодипина-1, Амлодипина-2, Амлодипина-3 и Амлоруса у больных с ССЗ. Препарат был предоставлен ОАО «Синтез» (г. Курган). Это был наиболее интересный случай для сравнительного клинического исследования, поскольку именно в исследовании IV (с препаратом этого производителя) наблюдалась максимальная разница в гемодинамическом эффекте у здоровых добровольцев между Амлорусом и Норваском®.

При сравнительном изучении Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени также применили комплексный фармакокинетический-фармакодинамический подход.

Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® за все время терапии практически совпадали (рисунок 9). Значения расчетных и измеренных концентраций также были очень близкими (таблица 4). Достоверные различия средних значений концентраций не зарегистрированы. У 1 пациентки амлодипин не определялся ни в одной точке при приеме обоих препаратов.

Таблица 4

Динамика концентрации амлодипина в плазме крови больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска ® (n=30)

Параметр Амлорус Норваск ®
2 недели 4 недели 6 недель 2 недели 4 недели 6 недель
Концентрация измеренная (нг/мл) 5,65±2,29 8,55±4,20 8,11±4,11 5,93±2,91 8,66±3,74 8,63±4,25
Концентрация, прогнозируемая по данным исследования биоэквивалентности с учетом дозы (нг/мл) 5,39 9,16 9,16 5,61 9,20 9,54
Средняя доза на визитах (мг) 5,0±0,0 8,5±2,3 8,5±2,3 5,0±0,0 8,2±2,5 8,5±2,3

Рис. 9 Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® (n=29)

Таким образом, результаты фармакокинетического изучения Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени подтверждают результаты их сравнительного изучения у здоровых добровольцев: оба препарата создают приблизительно одинаковый уровень амлодипина в крови человека как при однократном, так и при регулярном приеме. Небольшое отклонение от расчетных значений в меньшую сторону через 4 и 6 нед. от начала активного лечения можно, вероятно, объяснить нарушениями в режиме приема препаратов пациентами.

В литературе отсутствуют данные об изменении фармакокинетики амлодипина у больных АГ, не до конца изучен вопрос о влиянии на фармакокинетику амлодипина возраста и других ССЗ, но существует мнение, что у пожилых несколько снижается клиренс препарата, что приводит к увеличению AUC на 40-60%. Однако в настоящем исследовании у пациентов с АГ не было обнаружено увеличения Css, которое было бы неизбежным при повышении AUC. Это дает возможность экстраполировать данные, полученные для препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, на больных АГ, в т.ч. старшего возраста.

Важно отметить, что ~ 1/3 пациентов отметили лучшую переносимость Амлоруса в начале лечения (отсутствовали головокружение и слабость в первые часы после приема препарата). Это может быть связано с несколько более медленным (хотя и недостоверно) всасыванием амлодипина при приеме Амлоруса, что было обнаружено в исследовании биоэквивалентности (рисунок 6). Более быстрое всасывание амлодипина при приеме Норваска® сопровождалось в начале лечения, по-видимому, более резким снижением АД.

В отличие от здоровых добровольцев, у больных АГ I и II степени оба препарата обеспечивали достоверный антигипертензивный эффект как в пределах одного визита (через 2 ч после приема препарата), так и на протяжении всего периода наблюдения (6 нед.). Между собой сравниваемые препараты отличались незначительно и недостоверно (рисунки 10-11).

Влияние сравниваемых препаратов на ЧСС на протяжении всего периода лечения было незначительным и недостоверным. Величина положительного хронотропного эффекта при терапии Амлорусом не превышала в среднем 2 уд/мин, а при терапии Норваском® – 3 уд/мин. Достоверных различий между препаратами не наблюдалось.

Рис. 10 Антигипертензивный эффект САД у больных АГ I и II степени до приема очередной дозы препарата и через 2 часа после ее приема на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (n=30)

Рис. 11 Антигипертензивный эффект ДАД у больных АГ I и II степени до приема очередной дозы препарата и через 2 часа после ее приема на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (n=30)

В отличие от здоровых добровольцев, зависимость величины антигипертензивного и хронотропного эффекта САД, ДАД и ЧСС от уровня амлодипина в плазме крови больных характеризовалась очень высокими значениями коэффициента линейной корреляции (таблица 5).

Таблица 5

Значения коэффициента корреляции между концентрацией амлодипина и гемодинамическими эффектами у больных АГ на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (n=30)

Препарат САД ДАД ЧСС
Амлорус - 0,973 - 0,963 - 0,991
Норваск® - 0,914 - 0,985 - 0,755

Величина гемодинамического эффекта через 2 ч после первого приема препаратов не зависела от исходного абсолютного уровня соответствующего параметра, что понятно, если принять во внимание величину Тmax (>5 ч). При регулярном приеме препаратов амлодипина зависимость «максимальный гемодинамический эффект – исходный абсолютный уровень гемодинамического параметра» была линейной только в случае САДmax (таблица 6).

Таблица 6

Значения коэффициента корреляции между исходными значениями показателей гемодинамики и у больных АГ на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (n=30)

Препарат САДmax ДАДmax ЧССmax
Амлорус - 0,737 - 0,578 - 0,471
Норваск® - 0,778 - 0,334 - 0,393

Переносимость обоих препаратов была хорошей. Из 31 включенных пациентов завершили исследование 30. У 1 пациентки при приеме Амлоруса (первый препарат) в течение первых дней развились выраженные отеки стоп и голеней, потребовавшие исключения из исследования. У 2 больных наблюдались незначительные отеки нижних конечностей, не препятствовавшие их участию в исследовании. В целом, переносимость сравниваемых препаратов была сопоставимой, а характер НЯ не отличался от известных и наблюдавшихся ранее.

Результаты индивидуального анализа показали, что терапевтическая эффективность Амлоруса и Норваска® была сопоставимой (таблица 7).

Таблица 7

Результаты индивидуального анализа клинической эффективности Амлоруса по отношению к Норваску®

Показатель Количество пациентов
Амлорус Норваск®
Не достигнуто целевое значение АД < 140/90 мм рт ст 5 4
Не достигнуто целевое значение АД < 130/80 мм рт ст (для больных СД - 2; n=2) 2 2
Потребовалось увеличение дозы с 5 мг до 10 мг 21 21
Потребовалось добавление Гипотиазида 7 8

Фармакоэкономический анализ.

Средняя цена препарата рассчитывалась на основании цен на препарат в аптечной сети г. Москвы / http://apteka.ru/ на 17.11.2007. При анализе стоимости лечения с учетом средних доз препаратов амлодипина и гидрохлоротиазида в обеих группах было установлено, что реальная стоимость лечения одного больного в месяц при равной безопасности составляет 221 руб. для Амлоруса и 727 руб. для Норваска®. При подсчете стоимости снижения САД на 1 мм рт ст ценовые различия оказались несколько меньше, составив 11,6 руб для Амлоруса vs 33,4 руб. для Норваска.

Экономическая выгода применения генерического препарата амлодипина Амлорус составила по отношению к оригинальному препарату амлодипина Норваск® > 200%. При сравнимой терапевтической эквивалентности и безопасности внедрение Амлоруса в клиническую практику представляется целесообразным.

Выводы

  1. Для препаратов амлодипина колебание параметров, характеризующих биоэквивалентность, в диапазоне 5% от идеальной биодоступности (100%) не сопровождается изменением клинической эффективности препарата, что позволяет в указанных пределах экстраполировать данные исследований биоэквивалентности на ожидаемый терапевтический эффект.
  2. Целесообразно продолжение изучения терапевтической эквивалентности (с контролем концентраций) генерических препаратов амлодипина при уровне биодоступности по отношению к Норваску® < 95% и > 105%.
  3. У здоровых добровольцев фармакокинетические профили и параметры 4 изученных новых отечественных препаратов амлодипина достоверно не отличались от таковых для Норваска®.
  4. Новый отечественный препарат амлодипина Амлорус эквивалентен с точки зрения эффективности и безопасности Норваску® при применении у больных с артериальной гипертензией I и II степени, при этом экономический эффект от применения Амлоруса по сравнению с Норваском® > 200%.

Практические рекомендации

  1. Новые отечественные препараты амлодипина могут быть рекомендованы для клинического применения в качестве альтернативной, более доступной терапии для лечения больных ССЗ.
  2. При изучении новых генерических препаратов целесообразно использовать комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход, продолжая исследование биоэквивалентности ограниченным клиническим исследованием у больных с соответствующей патологией в тех же условиях с регистрацией эффекта по суррогатным точкам.

Список публикаций по теме диссертации

  1. Белолипецкий Н.А., Толпыгина С.Н., Зверков Ю.Б., Писарев В.В., Колтунов И.Е., Белолипецкая В.Г., Марцевич С.Ю. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического препаратов амлодипина у больных мягкой и умеренной АГ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2007 г., № 5, с.39-44.
  2. Писарев В.В., Смирнова Л.Б., Зверков Ю.Б., Белолипецкий Н.А., Жезлова А.В., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов амлодипина у здоровых добровольцев двойным слепым рандомизированным перекрестным методом. Кардиология без границ. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2007 г, с. 242.
  3. Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Белолипецкий Н.А., Бамбышева Е.И.Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов Лозартана у здоровых добровольцев двойным слепым рандомизированным перекрестным методом. От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2006 г, с. 364.
  4. Белолипецкая В.Г., Сычев Д.А., Белолипецкий Н.А., Жезлова А.А., Игнатьев И.В. Изучение влияния генотипа окисления на фармакокинетику лозартана у здоровых добровольцев. От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2006 г, с. 43.
  5. Белолипецкий Н.А., Толпыгина С.Н., Литинская О.А., Белолипецкая В.Г., Марцевич С.Ю. Дезагрегантная эффективность и переносимость Оригинального препарата «АСПИРИН КАРДИО» и его дженерика «Ацекардола» у больных артериальной гипертензией 1-2 степени. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2007; №5, с.39-44.


 


Похожие работы:

«ЕГОРКИНА Наталья Владимировна ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ -АДРЕНОБЛОКАТОРОМ И ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПОКАЗАТЕЛИ РИГИДНОСТИ АРТЕРИЙ ПРИ ОСЦИЛЛОМЕТРИЧЕСКОМ ИЗМЕРЕНИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена в ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России Научный руководитель: доктор...»

«БЕЛОНОСОВА Светлана Владимировна РАЗРАБОТКА, РЕАЛИЗАЦИЯ И ОЦЕНКА ПРОГРАММЫ МНОГОФАКТОРНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В УСЛОВИЯХ ОРГАНИЗОВАННОГО КОЛЛЕКТИВА 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологии и отделении кардиологии МУ ГКБ г. Жуковский Московской области Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор...»

«БОЛЬШАКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСЕЕВНА КОМБИНАЦИЯ БИСФОСФОНАТОВ И ОБЛУЧЕНИЯ С РАЗЛИЧНЫМИ РЕЖИМАМИ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ http://rncrr.ru (14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия; 14.01.12 – онкология) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 201 2 Работа выполнена в ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России (директор –...»

«ЕЛИСЕЕВА Лидия Валентиновна СТРЕСС-ЭХОКАРДИОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ПОЗДНИХ СТЕНОЗОВ КОРОНАРНЫХ ШУНТОВ И СТЕНТОВ (14.01.13- Лучевая диагностика, лучевая терапия) http://rncrr.ru Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 г. Работа выполнена в ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских...»

«Капустина Валентина Андреевна ДИНАМИКА ЛИПОПЕРОКСИДНЫХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ 14.01.04 – внутренние болезни 14.03.03 – патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России Научные руководители: Доктор...»

«ВИХЕРТ ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА ИНТРАОПЕРАЦИОННОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ДУПЛЕКСНОЕ СКАНИРОВАНИЕ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЯХ 14.01.13 лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.26 сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства...»

«МУСТАФИНА АЛЬФИЯ РАФКАТОВНА Морфофункциональное состояние ободочной кишки и толстокишечных анастомозов при обтурационной кишечной непроходимости и её коррекции (анатомо-экспериментальное исследование) 14.00.02 – анатомия человека Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Алматы, 2010 Работа выполнена в Казахском национальном медицинском университете им. С.Д. Асфендиярова Научные...»

«Родионова Юлия Нурисламовна ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 14.01.05 – Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Сизова...»

«ЯШИНА НИНА ИВАНОВНА КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА И АДЕНОКАРЦИНОМЫ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук http://rncrr.ru Москва - 2011 Работа выполнена в ФГУ Институт хирургии им....»

«Лукьянов Сергей Анатольевич ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИИ ПРИ ГРИППЕ ТИПА A(H1N1v) 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Чита-2012 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России. Научный руководитель: Горбунов Владимир доктор медицинских наук, профессор, Владимирович ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития...»

«КАРТАВЫХ АННА АЛЕКСАНДРОВНА ЗНАЧЕНИЕ СОНОЭЛАСТОГРАФИИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОЧАГОВЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ http://rncrr.ru 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«Тараканова Елена Александровна СТИГМАТИЗАЦИЯ И САМОСТИГМАТИЗАЦИЯ В ДИНАМИКЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ 14.02.05 – Социология медицины 14.01.06 – Психиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Волгоград - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научные...»

«Шевела Екатерина Яковлевна Фенотипические и функциональные свойства мезенхимальных стромальных клеток человека в норме и при иммунопатологических заболеваниях 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Новосибирск – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения Российской академии...»

«ВОЙЧЕНКО НАДЕЖДА АНАТОЛЬЕВНА РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ФОРМИРОВАНИИ И ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ 14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский...»

«Жидкова Ольга Борисовна КАТАМНЕЗ ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ ПАТОЛОГИЮ 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научный руководитель: доктор...»

«Коваленко Светлана Леонидовна РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ТУГОУХОСТИ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.00.04 – Болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования Росздрава. Научный руководитель: Доктор медицинских наук Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских...»

«КУДАЙБЕРГЕНОВА САУЛЕ ФАЗЫЛОВНА Диагностика и лечение аллергического ринита с сопутствующей патологией ЛОР-органов 14.00.36- аллергология и иммунология 14.00.04- болезни уха, горла и носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Алматы, 2010 Работа выполнена в Казахском Национальном медицинском университете им. С.Д.Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики...»

«Чернобавский Максим Вячеславович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ СУИЦИДОВ СРЕДИ ПОДРОСТКОВ (распространенность, факторы риска и профилактика) 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук...»

«ЛАВРЕНТЬЕВ Максим Викторович ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАБОТЫ УСТАНОВОК ПО ОЧИСТКЕ ПИТЬЕВОЙ ВОДЫ В СОЦИАЛЬНО-ЗНАЧИМЫХ УЧРЕЖДЕНИЯХ САРАТОВСКОГО ЗАВОЛЖЬЯ 14.02.01 – Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства...»

«БАРАННИКОВА Татьяна Викторовна Ксеновакцинация в профилактике метастазирования кожной и увеальной меланомы (14.01.12- онкология) http://rncrr.ru АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва -2011г. Работа выполнена в Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии Департаменат здравоохранения г. Москвы (директор - член-корр. РАМН, доктор биологических наук, профессор С.Е.Северин) и ФГБУ Российский научный центр...»






 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.