WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Скрининг врожденной дисфункции коры надпочечников: причины и следствия ошибок метода

На правах рукописи

ШАЙТАРОВА

Анна Владимировна

СКРИНИНГ ВРОЖДЕННОЙ
ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ:
ПРИЧИНЫ И СЛЕДСТВИЯ ОШИБОК МЕТОДА

14.01.08 – педиатрия
14.01.02 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Тюмень – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования
«Тюменская государственная медицинская академия»
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Храмова Елена Борисовна

Доктор медицинских наук,
профессор Суплотова Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,
профессор Петрушина Антонина Дмитриевна

ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Доктор медицинских наук,
профессор Фадеев Валентин Викторович

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится 1 февраля 2012 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул.Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан 29 декабря 2011 года.

Ученый секретарь
диссертационного совета Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. Врожденная дисфункция коры надпочечников соответствует условиям включения в программу неонатального скрининга, поскольку является распространенным, потенциально летальным заболеванием и может быть диагностирована простым гормональным анализом – исследованием уровня 17-гидроксипрогестерона в крови. Распространенность классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) в общей Европейской популяции составляет 1:14 199 новорожденных (Bryant K.G., 2004),частота заболевания в Российской популяции новорожденных до настоящего времени не установлена. Опыт, накопленный за годы проведения скрининга, позволил выявить ряд проблем, наиболее актуальной из них является наличие ложноположительных результатов теста, что снижает прогностическую ценность метода и повышает экономические затраты. До настоящего времени недостаточно изучены факторы, влияющие на возникновение ложноположительных результатов метода.

В последнее время значительно возрос интерес к неклассическим формам ВДКН ввиду их более высокой распространенности в общей популяции 1:1000 (White P.C., 2000; New M.I., 2006) и негативного влияния на репродуктивное здоровье женщин. С 2002 года в ряде территорий РФ, в том числе и Тюменской области, был внедрен селективный скрининг беременных женщин на неклассическую форму ВДКН. В связи с отсутствием разработанных нормативов маркеров адреналовой гиперандрогении с учетом их метаболизма в период гестации и неверной интерпретацией результатов теста, возникла проблема гипердиагностики неклассической формы ВДКН у беременных женщин и широкого применения глюкокортикоидов на ранних сроках гестации. Основанием для подобной терапевтической тактики является приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10 марта 2003 года № 50 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях», действующий до настоящего времени.

Безопасность применения синтетических глюкокортикоидов у беременных в последнее время является предметом активных дискуссий ввиду их возможных неблагоприятных эффектов на плод и здоровье ребенка. Результаты исследований свидетельствуют о возможности программирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы плода под влиянием глюкокортикоидов, что связано с повышенным риском развития метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, изменением поведения в последующем (Uno H., 1994; Sloboda D.M., 2002; Barker D.J., 2002; Seckl J.R., 2004; de Vries A., 2007; Kapoor A., 2007). Кроме того, механизм онтогенетического программирования, очевидно, может иметь адаптивную эволюционно-генетическую основу и способен обеспечить передачу эффекта неблагоприятного воздействия, перенесенного предками, в ряду поколений (Drake A.J., 2004; Meaney M.J., 2007).

Таким образом, необходимость предотвращения репродуктивных потерь в ранние сроки гестации, профилактика осложнений течения беременности, забота о рождении здорового ребенка требует от современной эндокринологии усовершенствования методов диагностики различных форм ВДКН, выбора оптимального и безопасного метода терапевтической коррекции заболевания. В связи с этим изучение эффективности массового неонатального скрининга и селективного скрининга у беременных в диагностике классических и неклассических форм ВДКН, а так же эффективности и безопасности глюкокортикоидной терапии, проводимой у женщин с повышенным уровнем маркеров адреналовой гиперандрогении представляется важным и актуальным.

Цель исследования. Определить значимость различных программ скрининга в диагностике классической и неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, а так же изучить возможные отсроченные эффекты применения глюкокортикоидов у беременных на здоровье детей раннего и младшего школьного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность метода неонатального скрининга в выявлении дефицита 21-гидроксилазы в популяции новорожденных г. Тюмени.

2. Оценить диагностическую значимость определения 17-ОНП и ДГЭА-С в крови при проведении селективного скрининга неклассических форм ВДКН беременных женщин.

3. Определить факторы, оказывающие влияние на транзиторное повышение концентрации 17-гидроксипрогестерона при проведении скрининга дефицита фермента 21-гидроксилазы у доношенных новорожденных.

4. Изучить особенности физического развития детей раннего и младшего школьного возраста от матерей, получавших дексаметазон во время беременности.

5. Исследовать возможные эффекты применения дексаметазона у беременных на нервно – психическое и интеллектуальное развитие их детей в раннем и младшем школьном возрасте, а так же влияние дозы, продолжительности курса и сроков начала применения дексаметазона на характер этих эффектов.

Научная новизна. Впервые изучены эпидемиологические характеристики ВДКН по результатам массового скрининга у новорожденных Тюмени, установлена ее высокая распространенность.

Установлена высокая эффективность, специфичность, но низкая чувствительность метода определения 17-гидроксипрогестерона в крови при проведении массового скрининга новорожденных для выявления ВДКН.

Впервые установлено определяющее влияние на транзиторное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона у доношенных детей таких патологических состояний беременности, как гестозы, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия плода.

Впервые проведен сравнительный анализ частоты транзиторного повышения 17-ОНП у доношенных новорожденных в зависимости от срока гестации, в котором развивалось патологическое состояние беременности. Показано влияние развития патологии беременности в критические периоды формирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы плода на частоту транзиторного повышения уровня 17-ОНП у доношенных детей.

Показано отсутствие эффективности применения глюкокортикоидов у беременных с целью профилактики репродуктивных потерь и негативное влияние антенатальной глюкокортикоидной терапии на здоровье детей.

Впервые проведено лонгитудинальное проспективное исследование физического, нервно-психического и интеллектуального развития детей, матери которых принимали дексаметазон во время беременности. Установлены неблагоприятные эффекты антенатального применения глюкокортикоидов на физическое развитие детей в младшем школьном возрасте. Выявлены особенности состояния когнитивных функций у детей младшего школьного возраста, установлена их зависимость от срока начала применения дексаметазона.

Практическая значимость. Доказана высокая эффективность метода массового скрининга новорожденных для ранней диагностики ВДКН. Обоснована возможность применения скрининга для определения распространенности недостаточности 21-гидроксилазы в популяции новорожденных.

Выявлены причины, приводящие к ложноположительным результатам неонатального скрининга, что позволило разработать подходы, позволяющие повысить положительную прогностическую значимость скрининга, уменьшить экономические и временные затраты данного метода исследования.

Установлено, что метод селективного скрининга беременных женщина на неклассическую форму дефицита фермента 21-гидроксилазы с использованием показателей 17-ОНП и ДГЭА-С в крови обладает низкой эффективностью для диагностики заболевания и не позволяет оценить истинную распространенность врожденной ферментопатии у беременных

Доказана неэффективность применения глюкокортикоидов у беременных женщин с повышенным уровнем маркеров адреналовой гиперандрогении в оптимизации репродуктивного прогноза. Установлены отсроченные негативные эффекты применения дексаметазона у беременных на физическое и интеллектуальное развитие детей в младшем школьном возрасте. Выявлена прямая зависимость между проявлениями негативных эффектов на познавательные способности у детей в младшем школьном возрасте и сроком начала терапии глюкокортикоидной терапии у беременных.

Положения, выносимые на защиту

1. Массовый неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы является эффективным методом доклинической диагностики заболевания и оптимальной моделью для определения истинной распространенности врожденной ферментопатии в детской популяции.

2. Использование глюкокортикоидной терапии у беременных женщин с высокой концентрацией биохимических маркеров адреналовой гиперандрогении приводит к неблагоприятным отсроченным эффектам на физическое и интеллектуальное развитие детей в младшем школьном возрасте: выраженной дисгармоничности физического развития за счет увеличения частоты избытка массы тела и ожирения; снижению показателей когнитивных функций.

3. Применение дексаметазона у беременных женщин в ранние сроки гестации может привести к значимым негативным эффектам на интеллектуальные способности у детей в последующем: снижению уровня речевого развития,вербально-логического мышления, сформированности произвольного внимания и способности организации, регуляции деятельности.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены на Зимней Школе Европейского Общества Детских Эндокринологов (Москва, март 2009 г.); на конференции Союза педиатров России (Ханты-Мансийск, апрель 2010 г.); на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и неврологии раннего возраста» (Тюмень, апрель 2010 г.); на VI терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» в рамках симпозиума «Новое в диагностике и лечении эндокринных заболеваний» (Тюмень, ноябрь 2011 г.).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу лаборатории биохимической генетики медико-генетической консультации ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (зав.консультации В.В.Михальчук); детских лечебно-профилактических учреждений города. Используются в учебно-педагогической работе кафедр педиатрии и терапии ФПК и ППС с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Тюменская Государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, включающей 53 отечественных и 116 зарубежных источников. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первый этап – анализ массового скрининга классической формы дефицита 21-гидроксилазы в популяции новорожденных г. Тюмени. За 2003- 2009 гг. обследовано 64199 новорожденных. На 4 день жизни у доношенных (7 день жизни у недоношенных) новорожденных в родильном доме или в детской поликлинике производился забор капиллярной крови из пятки с нанесением на пористую фильтровальную бумагу Schleicher and Schuell SqS 2992. Полученные образцы доставлялись в лабораторию биохимической генетики медико-генетической консультации, где проводилось определение уровня неонатального 17-ОНП. За пороговый уровень у доношенных новорожденных (срок гестации > 36 недель, вес > 2500 гр.) принимали значения 17-ОНП в сухом пятне крови - 30 нмоль/л, у недоношенных при сроке гестации 33-36 недель (масса тела при рождении < 2500 гр.) - 60 нмоль/л, у недоношенных при сроке гестации 23-32 недели – 150 нмоль/л. В ходе исследования была выявлена группа детей с повышенным уровнем неонатального 17-ОНП по результатам первого этапа скрининга и недостаточным его снижением после проведения ретестирования, у матерей которых не было установлено каких-либо осложнений течения беременности или родов, соматической патологии. С целью исключения неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в данной группе детей проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления наиболее часто встречающихся мутаций в гене CYP-21.

Для проведения анализа причин транзиторного повышения уровня 17-ОНП у доношенных детей была сформирована группа из 50 детей, родившихся в сроке с 37 по 41 неделю гестации, у которых было зафиксировано повышение уровня 17-ОНП более 30 нмоль/л на первом этапе скрининга и его нормальные значения после проведения ретеста (менее 30 нмоль/л). Группу контроля составили 50 доношенных детей с массой тела > 2500 гр. и нормальными значениями 17-ОНП по результатам скрининга, отобранные методом случайной выборки. В обеих группах проведен ретроспективный анализ особенностей течения гестационного периода и родов, раннего неонатального периода.

Проведена оценка диагностической ценности метода неонатального скрининга: рассчитаны эффективность, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость.

Второй этап - анализ селективного скрининга неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у беременных женщин, имеющих отягощенный репродуктивный анамнез и риск невынашивания. Обследование беременных проводилось методом определения уровней ДГЭА-С и 17-ОНП в сыворотке крови на основании рекомендаций кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, при поддержке Управления по здравоохранению г. Тюмень. Проведен ретроспективный анализ 11 260 карт наблюдения беременных женщин и родильниц женских консультаций №1, 2, 3, 5 и Перинатального центра при «ТОЦОМ и Д». За период 2002-2004 гг. уровень ДГЭА-С определен 3 869 женщинам. В случае его повышенного содержания при наличии угрозы прерывания беременности у женщин проводилось исследование уровня 17-ОНП (n=445). Проведена оценка значимости определения 17-ОНП и ДГЭА-С в крови для диагностики неклассических форм ВДКН у беременных, рассчитаны показатели специфичности, чувствительности и прогностической значимости метода. Изучены особенности течения беременностей и родов у 225 женщин, принимавших дексаметазон с целью профилактики репродуктивных потерь в соответствии с приказом МЗСР РФ от 10.03.2003 г №50.

Третий этап - проспективное, лонгитудинальное исследование особенностей физического, нервно-психического и интеллектуального развития 395 детей, в том числе 288 детей (основная группа) от матерей с адреналовой гиперандрогенией, которые принимали дексаметазон во время беременности с целью профилактики репродуктивных потерь и 107 детей (контрольная группа) от матерей с высокими биохимическими маркерами адреналовой гиперандрогении, которые дексаметазон не принимали. Последовательный набор детей основной группы проводили в Центре охраны здоровья детей ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» в соответствии с критериями включения: прием матерью дексаметазона в период беременности, наличие информированного согласия, подписанного родителем или опекуном. Критерии исключения: пубертатный период, органическое поражение ЦНС, ургентные состояния на момент обследования, отказ от участия в исследовании. За период с 2002 по 2011 гг. обследовано 114 детей первого года жизни, 58 детей второго года жизни (средний возраст 1,7 ± 0,7 года), 26 детей 3 года жизни (средний возраст 2,4±0,8 года), 90 детей в возрасте от 7 до 9 лет (средний возраст 7,8±0,94 года) основной группы. Группу контроля составили 57 детей раннего возраста и 50 детей младшего школьного возраста. Группа контроля была подобрана методом паракопий по данным гинекологического, акушерского анамнеза матерей, особенностям течения беременностей. По сроку гестации при рождении, полу и возрасту детей на момент проведения исследования различий в основной и контрольной группах также не отмечалось (р > 0,05). Ретроспективный анализ карт наблюдения беременных показал, что средняя суточная доза дексаметазона у беременных составила 2,44±1,17 мкг/кг массы тела, а продолжительность курса глюкокортикоидной терапии варьировала от 6 до 24 недель (22,8±1,6 недель). Методы исследования

Первый этап – определение уровня 17-гидроксипрогестерона в капиллярной крови новорожденных методом флюорометрического иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов «17-OНP- Neonatal» («Delfia», Финляндия) на оборудовании фирмы «Wallac» (Финляндия) в лаборатории биохимической генетики медико-генетической консультации ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (заведующая консультацией В.В.Михальчук).

Детекция мутаций в гене CYP21 у детей с повышением 17-ОНП по результатам первого этапа скрининга и недостаточным его снижением по результатам ретеста проведена по методике A.Wedell и H.Luthman с модификациями в лаборатории генетики и клинической иммунологии ФГУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития России г. Москва (заведующий лабораторией д.м.н., проф. Прокофьев С.А.).

Второй этап - гормональное исследование у беременных женщин проводилось в лаборатории Тюменского областного центра охраны материнства и детства (главный врач Е.В.Кашуба) с использованием анализатора фотометрического ИФА (Multiscan, Labsistems, Финляндия).

Реактивы для определения дегидроэпиандростерон-сульфата – DHEA-S ELISA, DRG Instruments Gmbh, Германия (рекомендуемая норма для беременных женщин 0,2-1,2 мкг/мл). Для определения 17-гидроксипрогестерона использовались реактивы «DRG 17-OH-Progesterone E 1A-1292», США (лабораторная норма в третьем триместре беременности 2,0-12,0 нг/мл).

Третий этап – у всех детей основной и контрольной групп проведен анализ генеалогического и биологического анамнеза.

Оценка физического развития детей проводилась на основании антропометрических показателей – длины и массы тела. Измерение роста проводилось на ростомере Харпендера (производитель фирма’’Holstain Ltd., Crymych, Dyfed’’) с точностью до 0,1 см. Показатели роста и массы тела сравнивали с данными перцентильных таблиц роста и веса, разработанные Центром по контролю заболеваемости США, 2000 г.

Оценка нервно-психического развития детей раннего возраста осуществлялась методом определения усредненных индексов развития (ИРср) для каждой психоневрологической функции по методике Скворцова И.А., Ермоленко Н.А. ИРср у здоровых детей > 1,0. Значение ИРср функции < 1,0 указывает на задержку темпов ее развития. Исследование особенностей интеллектуального развития у детей младшего школьного возраста проводилось с помощью детского варианта теста Векслера (Wechsler Intelligence Scale for Children, WISC) под редакцией Ю.И.Филимоненко, В.И.Тимофеева; ИМАТОН 2006. Протокол проведения исследования соответствовал Хельсинской декларации (1975 г.) и ее пересмотренному варианту (1983 г.). При сборе материала соблюдались все необходимые условия для составления выборок: исследование проводилось в одно и то же время суток, при максимальном физическом и психическом покое испытуемых.

Методы статистического анализа. Количественные переменные обрабатывались методами описательной статистики (результаты представлены как среднее, стандартная ошибка среднего, среднеквадратичное отклонение, 5/95 перцентили). Количественные переменные в независимых группах сравнивали с помощью непарного t-критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни, в зависимости от распределения данных; качественные переменные – с помощью теста 2 и точного теста Фишера. Для сравнения более двух независимых выборок – тест Краскала – Уоллиса. Анализ корреляций между переменными проводили по методу Спирмэна (r). Показатели р < 0,05 считались статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

С 2003 по 2009 г. по программе неонатального скрининга на дефицит 21-гидроксилазы обследованы 64199 новорожденных, диагноз ВДКН был установлен у 7 детей. Средняя частота классических форм ВДКН в популяции новорожденных г.Тюмень по результатам неонатального скрининга составила 1:8837. Распространенность ВДКН в Тюменской популяции по показателям 2009 г. составила 8,37 на 100 000 детского населения. При распределении детей с ВДКН по полу соотношение мальчики: девочки в период до скрининга составило 1:1, после внедрения скрининга 3:1 соответственно. Эффективность используемого метода составила 99%, специфичность - 99%. Однако отмечена низкая чувствительность метода (77,8%) - у 2 доношенных девочек с вирильной формой заболевания зафиксированы ложно-отрицательные результаты теста. Из 20 011 новорожденных г. Тюмень, обследованных в рамках регионального пилотного проекта за 2003-2004 гг., у 124 человек в первом тесте определен уровень 17-ОНП выше диагностического (60 нмоль/л). Доля ложноположительных результатов составила 0,62%. Из 44 188 новорожденных, обследованных в процессе реализации национальной программы неонатального скрининга на ВДКН с июня 2006 г. по декабрь 2009г., повышенный уровень 17-ОНП (более 30 нмоль/л) после первичного обследования выявлен у 493 (1,12%) обследованных (таб. 1).

Таблица 1

Результаты неонатального скрининга ВДКН в г.Тюмень 2003-2009 гг.

Год Проведено обследований Число положительных тестов Число больных ВДКН Доля ложноположительных тестов (%)
2003-2004 20011 124 2 0,62
2006 7573* 117 2 1,54
2007 11116 159 0 1,43
2008 12159 163 0 1,34
2009 13340 54 3 0,4
Всего 64199 617 7 0,96

Примечание: *- количество обследований, проведенных с 1.06.2006

В группе детей с ложноположительными результатами скрининга недоношенные новорожденные составили 62,9% (310 человек). Однако высокие концентрации 17-ОНП как в первом (36%), так и во втором тесте (45%) были отмечены и у доношенных детей без врожденной ферментопатии. По результатам молекулярно-генетического обследования методом аллельспецифической ПЦР в данной группе детей не выявлено наиболее часто встречающихся из известных мутаций гена CYP-21.

При изучении возможных причин транзиторного повышения неонатального 17-ОНП не установлено достоверных отличий в возрасте матерей к моменту рождения детей в основной и контрольной группе (26,4±4,3 лет и 27,06±0,43 лет соответственно, р = 0,2). Средний срок наступления родов у женщин основной группы составил 38,4±0,17 недель и не имел значимых отличий со сроком родов у женщин контрольной группы (р = 0,4). При оценке структуры репродуктивной патологии у матерей в исследуемых группах не установлено различий по частоте первичного бесплодия и нарушения менструального цикла (р=0,2; р=0,4). Соматические заболевания во время беременности отмечались с равной частотой у женщин в обеих группах (р = 0,6) и не оказывали значимого влияния на повышение неонатального 17-ОНП (r = -0,028; p=0,89). Особенности течения беременности и родов представлены в таб. 2.

Отягощенное течение беременности отмечалось у женщин как основной, так и контрольной групп. С равной частотой в исследуемых группах диагностированы угроза прерывания беременности (р=1,0). Достоверно чаще у беременных основной группы отмечались фето-плацентарная недостаточность (р=0,04), гестозы (р = 0,003). Установлено, что данные патологические состояния в основной группе значимо чаще определялись в критические периоды формирования гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) плода, т.е. в периоды дифференцировки (5-16 нед.) и становления нейросекреторной функции клеток фетальной гипоталамо-гипофизарной системы (32-34 нед.) (таб. 3).

Таблица 2

Особенности течения беременностей и родов у матерей в основной

и контрольной группах

Признак Основная группа (n=50) Контрольная группа (n=50) р
абс. % абс. %
Угроза прерывания беременности 14 28 14 28 1,0
Гестоз 21 42 4 8 0,003
Фето-плацентарная недостаточность 19 38 7 14 0,04
Прием дексаметазона 3 6 0 0 0,6
Заболевания матери
Анемия 23 46 29 58 0,5
Острые респираторные заболевания 3 6 14 28 0,06
Ожирение 8 16 11 22 0,4
Сердечно-сосудистая патология 2 4 9 18 0,7
Заболевания почек 3 6 5 10 0,6
Роды
Физиологические 32 64 25 50 0,8
Оперативные 7 14 9 18 0,3
Родостимуляция 6 12 9 18 0,5

Таблица 3

Сопоставление частоты патологических состояний беременности в различные периоды гестации у матерей в основной и контрольной группах

Недели гестации Группы Гестоз ФПН
Основн. Контр. U p U p
5-16 n=50 n=50 950,0 0,002 1175,0 0,6
17-19 n=50 n=50 1127,0 0,9 677,0 0,9
20-25 n=50 n=50 1151,0 0,2 642,0 0,6
26-31 n=50 n=50 1175,0 1,0 628,0 0,5
32-34 n=50 n=50 1151,0 0,9 567,0 0,02
35-37 n=50 n=50 1057,0 0,4 621,0 0,4
38-40 n=50 n=50 1128,0 0,7 1175,0 0,6

У детей с транзиторным повышением 17-ОНП в структуре патологических состояний неонатального периода достоверно чаще отмечалась внутриутробная гипоксия плода (р=0,04). В основной группе новорожденных достоверно чаще отмечалось тяжелое состояние при рождении (р=0,02). При оценке состояния новорожденных по шкале Апгар установлено, что в основной группе оценка ниже 7 баллов определялась достоверно чаще - у 42% детей по сравнению с группой контроля – у18% новорожденных (р=0,009). Не выявлено достоверных отличий по частоте таких патологических состояний, как внутриутробные инфекции (р=0,7), внутриутробная задержка развития (р=0,9), респираторный дистресс синдром (р=0,07), родовая травма (р=0,15), геморрагический синдром (р=0,3) и перинатальное поражение центральной нервной системы (р=0,4).

Таким образом, транзиторное повышение уровня 17-ОНП у доношенных детей сопряжено с патологическими состояниями беременности в критические периоды формирования фетальной ГГС и отражает напряжении процессов адаптации в раннем неонатальном периоде.

Высокая частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы в популяции, рассчитанная по данным массового скрининга новорожденных, предполагает еще более частую встречаемость неклассических форм заболевания. По современным представлениям, наиболее часто скрытые нарушения стероидогенеза впервые выявляются в периоды максимального напряжения функциональных систем, которым безусловно является беременность. За период с 2002 по 2004 гг. при обследовании в рамках программы селективного скрининга у 72% обследованных женщин показатели концентрации ДГЭА-С превышали рекомендуемые производителями тест-систем референтные интервалы для периода гестации, а превышение верхней границы референтного интервала 17-гидроксипрогестерона для беременных отмечено у 10,5% из 445 обследованных женщин (рис. 1).

Рис. 1. Концентрация ДГЭА-С и 17-ОНП у беременных женщин г.Тюмень 2002-2004 гг.

При проведении перцентильного анализа установлено, что не только 95-ая перцентиль, но и медиана уровня ДГЭА-С превышает верхнюю границу референтного интервала для беременных женщин в течение всего периода гестации (таб. 4).

Кроме того, в исследовании установлена достоверная обратная корреляционная зависимость между уровнем ДГЭА-С и сроком гестации (r = -0,3; p=0,000). Подобный характер изменений связан с особенностями секреции и метаболизма андрогенов во время беременности. Уровень ДГЭА-С в сыворотке беременных женщин снижается по мере увеличения срока беременности из-за его утилизации плацентой в качестве предшественника для синтеза эстрогенов.

Таблица 4

Перцентильный анализ концентрации ДГЭА-С у беременных

женщин г. Тюмень

Показатель Уровень ДГЭА-С, мкг/мл
1 триместр 2 триместр 3 триместр
Количество, n 2222 2648 808
5 перцентиль 0,64 0,5 0,48
50 перцентиль 1,96 1,58 1,3
95 перцентиль 4,3 3,2 2,5
Критерий Крускала-Уолиса Н = (2; N = 5 678) = 382,8836; р = 0,0001

По результатам анализа динамики показателя концентрации 17-ОНП у беременных женщин установлено, что в течение периода гестации медиана уровня 17-ОНП соответствовала существующим нормативным показателям для третьего триместра беременности (2-12 нг/мл), а 95 перцентиль незначительно превышала предлагаемые нормативные значения (таб. 5). Установлено достоверное повышение показателя концентрации 17-ОНП в 3-м триместре беременности (р = 0,0003), что свидетельствует о высокой активности стероидогенеза в этот период. Между первым и вторым триместром беременности статистически значимых различий не определялось (р = 0,817). Особенности динамики уровня 17-ОНП во время беременности связаны с увеличением концентрации 17-ОНП в сыворотке матери за счет повышения продукции метаболита плацентой. При этом надпочечники плода обеспечивают большую часть предшественников 17-ОНП в плаценте.

Таблица 5

Перцентильный анализ концентрации 17-ОНП у беременных

женщин г. Тюмень

Показатель Уровень 17-ОНР, нг/мл
1 триместр 2 триместр 3 триместр
Количество определений 252 186 37
5 перцентиль 1,83 2,1 2,6
50 перцентиль 4,94 4,65 6,89
95 перцентиль 15,3 14,5 17,5
Критерий Краскала-Уолиса Н (2; N = 475) = 16,22051 р = 0,0003

При проведении корреляционного анализа между показателями ДГЭА-С и 17-ОНП у всех обследованных в рамках селективного скрининга беременных женщин не было установлено статистически значимой взаимосвязи: в 1 триместре r = 0,07 при р = 0,27; во 2 триместре r = 0,13 при р = 0,07; в 3 триместре r=0,3 при р = 0,06. Специфичность определения ДГЭА-С в первом триместре как маркера адреналовой гиперандрогении составила 15% при относительно высоких диагностической чувствительности метода – 80% и прогностической ценности отрицательного результата – 85,7%. Специфичность определения 17-ОНП в этот период для диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы составила 25%, прогностическая ценность отрицательного результата - 50%, эффективность – 23,8%.

Таким образом, определение повышенной концентрации 17-ОНП и ДГЭА-С не является достоверным биохимическим критерием неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в период гестации.

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о неэффективности применения дексаметазона в профилактике репродуктивных потерь. Так, угроза самопроизвольного выкидыша сохранялась или возникала вновь у 70,7% принимавших глюкокортикоидную терапию из 225 женщин, отобранных методом случайной выборки из общей группы беременных с повышенными маркерами адреналовой гиперандрогении.

С целью изучения возможных последствий применения супрессивной глюкокортикоидной терапии у беременных в исследовании проведена оценка физического, нервно-психического и интеллектуального развития у 395 детей от матерей с адреналовой гиперандрогенией. Не установлено статистически значимых различий в показателях массы тела, роста, окружности головы и окружности груди новорожденных в двух группах (рис. 2,3). В основной группе новорожденных задержка внутриутробного развития (ЗВУР) отмечена у 13,3% доношенных детей и у 35,7% недоношенных, что не имело статистически значимых различий с частотой ЗВУР в группе контроля (2 = 0,003 при p = 0,95).

Рис. 2. Показатели массы тела и роста при рождении у детей основной и контрольной групп

Рис. 3. Показатели окружности головы и грудной клетки при у детей основной и контрольной групп

По результатам оценки физического развития детей в периоде раннего детства не установлено значимых различий показателей массы тела (таб. 6) и роста (таб. 7) в основной и контрольной группе.

Таблица 6

Показатели массы тела детей основной и контрольной групп

в раннем возрасте (кг)

Возраст, годы Группа Девочки Мальчики
М m р М m р
1 Осн. 9,99 0,27 1,28 1,0 10,61 0,26 1,31 0,3
Контр. 10,2 0,35 1,4 10,66 0,40 1,58
2 Осн. 11,65 0,42 1,39 0,33 11,52 0,21 0,72 1,0
Контр. 12,45 0,82 2,84 13,11 0,57 2,33
3 Осн. 14,33 0,07 0,24 0,13 13,85 0,04 0,16 0,08
Контр. 13,95 0,46 1,58 15,8 1,23 4,29

Таблица 7

Показатели роста детей основной
и контрольной групп в раннем возрасте (см)

Возраст, годы Группа Девочки Мальчики
М m р М m р
1 Осн. 75,09 0,69 3,28 0,9 76,9 0,44 2,21 0,2
Контр. 74,2 0,59 2,36 75,9 0,69 2,68
2 Осн. 85,5 0,93 3,1 0,1 84,8 1,08 3,59 1,0
Контр. 85,5 0,65 2,23 88,7 1,27 5,27
3 Осн. 95,16 0,26 0,89 0,3 95,3 0,41 1,43 0,3
Контр. 95,75 0,67 2,33 98,1 1,49 5,19

Анализ антропометрических показателей детей в младшем школьном возрасте выявил, что средние показатели роста у мальчиков и девочек основной группы составили 132,8 ± 1,05 см и 129,4 ± 1,21 см, в контрольной группе – 125,6 ± 2,38 см и 128,2 ± 3,0 см соответственно. Средний возраст детей основной группы на момент обследования составил 7,8 ± 0,94 лет, в контрольной группе 7,6 ± 0,5 лет (р = 0,3). Не установлено статистически значимых различий показателей роста и массы тела у девочек (р=0,5) и мальчиков (р=0,23) основной и контрольной групп (таб.8).

Таблица 8

Статистические параметры показателей роста и веса детей основной и контрольной групп в младшем школьном возрасте

Показатель Группа Девочки Мальчики
n M m n M m
Масса тела, кг Основная 44 27,8 1,32 7,67 46 29,2 1,27 7,75
Контрольная 25 25,2 2,16 6,49 25 24,6 1,38 4,56
Рост, см Основная 44 129,4 1,21 7,08 46 132,8 1,05 6,44
Контрольная 25 128,2 3,00 9,01 25 125,6 2,38 7,89

Примечание: * - р < 0,05

В обеих группах отмечалась асимметрия роста и массы тела в сторону крайних вариантов развития. Распределение показателя роста имело слабовыраженную правостороннюю асимметрию в группе контроля (показатели роста > 90 перцентили у 6%) и резко выраженную асимметрию в основной группе ( показатели роста > 90 перцентили у 21,1%) ( 2= 4,21, р=0,04). Распределение показателей массы тела в группе контроля имеет левостороннюю асимметрию, что соответствует современным общепопуляционным тенденциям. Особенностью распределения массы тела в основной группе является большая доля школьников (20%) со значениями показателя > 90 перцентили (р=0,04) (рис. 4).

Рис.4. Показатели роста (А) и массы тела (Б) детей основной и контрольной групп в младшем школьном возрасте

Таким образом, при сохранении основных закономерностей морфофункционального развития у детей основной группы выявлены особенности в процессах роста и развития. У детей, матери которых принимали дексаметазон в период гестации, установлены негативные тенденции: выраженная дисгармоничность массо-ростовых показателей за счет увеличения частоты высокорослости, избытка массы тела и ожирения.

По результатам анализа нервно-психического развития в исследовании не установлено отклонений темпов психомоторного развития у детей раннего возраста, родившихся от матерей, принимавших дексаметазон в период гестации (р<0,5) (таб.9).

По достижении младшего школьного возраста у 90 детей, матери которых принимали дексаметазон в период гестации, и 50 детей контрольной группы было проведено исследование интеллектуального развития. У детей основной и контрольной групп выявлены значимые различия в значении средних показателей общего интеллекта (ОИП) (р=0,0004), вербального и невербального интеллекта (ВИП, р=0,0003; НИП, р=0,002). (таб. 10)

При сопоставлении результатов тестирования выявлены значимо более низкие результаты вербальных и невербальных субтестов у детей, матери которых принимали дексаметазон в период гестации (рис. 5).

Таблица 9

Значения индексов развития (ИР ср) психоневрологических функций
у детей основной и контрольной групп в раннем возрасте

Возраст, годы Психоневрологические функции
Крупная моторика Мелкая моторика Зрительное восприятие Слуховое восприятие Социальное развитие Интеллект. развитие Экспрессивн. речь Иимпресивн. речь
ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2 ИРср 1 ИРср 2
1 1.14 1.34 1.13 1.39 1.06 1.23 1.10 1.46 1.15 1.25 1.38 1.00 1.00 1.10 1.20 1.30
2 1.12 1.20 1.12 1.23 1.18 1.30 1.18 1.28 1.29 1.40 1.19 1.25 1.05 1.10 1.29 1.35
3 1.12 1.18 1.12 1.20 1.24 1.30 1.25 1.27 1.24 1.25 1.26 1.28 1.19 1.23 1.23 1.25

Примечание: ИРср 1 – значения индексов развития у здоровых детей; ИРср 2 - значения индексов развития у детей основной группы; * - уровень статистической значимости р <0,05.

Таблица 10

Интегральные показатели интеллекта детей основной
и контрольной групп

Показатель Группа M+m Min Min Границы нормальных значений
Min Min
ВИП Контрольная 123,25+3,85 17,24 80 148 70,3 136,7
Основная 111,47+1,38* 13,08 80 142
НИП Контрольная 135,0+3,84 17,18 89 156 80,9 119,3
Основная 124,77+1,33* 12,58 84 156
ОИП Контрольная 131,75+3,74 16,74 90 154 84,0 121,6
Основная 119,64+1,34* 12,67 89 146

Примечание: *- - уровень статистической значимости р <0,05

В зависимости от срока гестации, в котором была начата терапия дексаметазоном дети основной группы были распределены следующим образом: 30 детей от матерей, принимавших дексаметазон с первого триместра беременности (подгруппа 1), 30 детей – прием матерью дексаметазона во втором триместре (подгруппа 2), 30 детей – прием матерью дексаметазона в третьем триместре беременности (подгруппа 3). В указанных подгруппах не установлено различий по возрасту детей (р=0,3), дозе (р=0,5 ) и длительности приема дексаметазона (р=0,8) у матерей в анамнезе.

Сравнительный анализ, проведенный с учетом сроков старта антенатальной глюкокортикоидной терапии показал, что уровень общего интеллекта у детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности высоко значимо ниже, чем у детей контрольной группы (р=0,004;р=0,0005) (рис. 6.).

Рис. 5. Интеллектуальный профиль детей основной и контрольной групп в младшем школьном возрасте

Рис. 6. Показатели общего интеллекта у детей основной (подгруппы 1-3) и контрольной групп

Сравнительный анализ интеллектуального развития детей по результатам вербальных субтестов (1-6) показал высокий уровень вербально-логического мышления, достаточный запас сведений и знаний, хорошо сформированную долговременную память у детей контрольной группы. Об этом свидетельствуют среднегрупповые значения субтестов 1, 2 и 4 («Осведомленность», «Понятливость» и «Сходство»), показатели которых находятся выше верхних границ нормативных значений.

Показатели выполнения субтестов 3 («Арифметика» - счетные операции, объем кратковременной и оперативной памяти), 5 («Словарный» - уровень речевого развития, состояние активного и пассивного словаря) и 6 («Повторение цифр» - объем кратковременной слуховой и зрительно-речевой памяти) у детей контрольной группы находились в верхних пределах нормативных границ (таб. 11). У детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности, отмечена тенденция к снижению уровня логического и абстрактного мышления, способности к анализу ситуации и применению правил (субтест 2 «Понятливость», р=0,02; р=0,003); установлен более низкий уровень вербально-логического мышления (субтест 4 «Сходство», р=0,003; р=0,0006), речевого развития (субтест 5 «Словарный», р=0,01; р=0,005).

Таблица 11

Значения показателей интеллекта по вербальным субтестам
у детей основной и контрольной групп

Субтесты Группа контроля (n=50) M+m Подгруппа 1 (n=30) M+m Подгруппа 2 (n=30) M+m Подгруппа 3 (n=30) M+m Критерий Манна-Уитни основная / контрольн. Границы нормальных значений
Min Max
1 15,2 ± 0,67 14,4 ± 0,58 13,1 ± 0,55 14,7 ± 0,52 U= 676,5; p = 0,08 7,9 14,7
2 15 ± 0,86 12,2 ± 0,82 12,2 ± 0,50 13,7 ± 0,64 U= 551; p = 0,006 7,4 12,6
3 11,9 ± 0,64 11,9 ± 0,56 10,7 ± 0,42 10,7 ± 0,64 U= 739,5; p = 0,21 9,2 14,4
4 17,25 ± 0,7 14,7 ± 0,56 14,4 ± 0,47 15,2 ± 0,52 U= 448; p =0,0003 7,0 13,4
5 11,1 ± 0,91 8,3 ± 0,59 8,0 ± 0,60 9,7 ± 0,59 U= 560; p = 0,008 9,2 14,8
6 11 ± 0,65 11,2 ± 0,68 10,1 ± 0,49 10,1 ± 0,46 U= 805; p = 0,466 6,5 12,9

В исследовании установлены достоверно более низкие средние значения интегрального невербального показателя интеллекта у детей, матери которых получали дексаметазон в I и II триместрах беременности (р=0,009; р=0,002). Различий средних значений невербального интегрального показателя в контрольной группе и группе детей, матери которых получали дексаметазон в III триместре, не отмечено (р=0,1).

При анализе структуры невербальной части интеллекта основные различия между группами были выявлены при оценке уровня перцептивных способностей детей. Уровень сформированности произвольного внимания (устойчивость, распределение, концентрация), функции произвольной регуляции и организации собственной деятельности, пространственного восприятия и зрительно-пространственной деятельности, регулирующей функции внутренней речи, значительно ниже у детей основной группы (субтест 7 «Недостающие детали» р=0,003; субтест 8 «Последовательные картинки» р=0,009) (таб.12).

Наиболее значимые различия с показателями контрольной группы по субтестам 7 и 8 отмечены у детей, матери которых принимали дексаметазон в I (р=0,006; р=0,01) и II (р=0,003; р=0,01) триместрах беременности. Результаты субтеста 9, при выполнении которого требуется подключение аналитико-синтетических способностей испытуемого равнозначны в обеих группах (р=0,07).

При сравнении субтеста 11, отражающего показатели зрительно-моторной координации, концентрации внимания, способности к интеграции зрительно-двигательных стимулов и скорости формирования новых навыков установлено, что данные навыки сформированы значительно слабее у детей 1 подгруппы (р=0,01). У 26% детей показатели субтеста 11 оценивались ниже нормальных, у такого же количества детей показатели субтеста имели пограничные значения.

Таблица 12

Значения показателей интеллекта по невербальным субтестам
у детей основной и контрольной групп

Субтесты Группа Контроля (n=50) M+m Подгрупа 1 (n=30) M+m Подгруппа 2 (n=30) M+m Подгруппа 3 (n=30) M+m Критерий Манна-Уитни Границы нормальных значений
Min Max
7 16,6+0,96 14,2+0,63 14,6+0,36 14,7+0,83 U= 521; p = 0,003 7,9 14,7
8 17,2+0,70 14,5+0,69 14,4+0,63 16,1+0,59 U= 566,5; p = 0,009 7,4 12,6
9 16,6+0,86 15,7+0,57 15+0,46 15,6+0,52 U= 666; p = 0,07 9,2 14,4
10 14,3+0,80 12,6+0,57 12,5+0,48 12,9+0,59 U= 624,5; p = 0,03 7,4 11,6
11 12,2+0,69 10+0,61 10,8+0,44 12,3+0,57 U= 629,5; p = 0,03 8,0 12,3
12 13,9+0,47 12,7+0,40 12,8+0,40 13,2+0,46 U= 685,5; p = 0,09 7,4 11,8

Во 2-ой подгруппе у 18,5% обследованных детей показатели субтеста 11 были ниже нормы, у 14,8% испытуемых – пограничные значения. В 3 подгруппе отличий результатов данного субтеста от показателей контрольной группы выявлено не было (р=0,6). Не установлено корреляционных связей между показателями интеллектуального развития детей и дозой дексаметазона у матерей в период гестации. Умеренная корреляция наблюдается между показателем уровня невербального интеллекта (НИП) и сроком начала терапии дексаметазоном (r = 0,27; p = 0,004), слабая – между ОИП и началом терапии дексаметазоном у матери (r = 0,23;p = 0,05); ВИП и началом глюкокортикоидной терапии у матери (r = 0,19;p = 0,05).

Таким образом, применение дексаметазона в ранние сроки гестации может привести к значимым негативным последствиям на познавательные способности у детей в младшем школьном возрасте.

ВЫВОДЫ

1. Метод массового неонатального скрининга высокоэффективен в выявлении классической формы ВДКН у новорожденных: эффективность 99%, специфичность 99%. Распространенность классической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в популяции новорожденных г.Тюмень - 1:8837.

2. Метод селективного скрининга неклассической формы ВДКН в период гестации с использованием показателей ДГЭА-С и 17-ОНП обладает низкой эффективностью - 23,8%, специфичностью – 25%, прогностической ценностью отрицательного результата – 50% и не позволяет определить истинную распространенность заболевания в популяции беременных женщин.

3. Транзиторное повышение уровня неонатального 17-ОНП у доношенных детей в большей степени определяется следующими патологическими состояниями беременности: гестозом (р = 0,002), фето-плацентарной недостаточностью (р = 0,04) и гипоксией плода (р = 0,04) в критические периоды формирования фетальной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (5-16 и 32-34 недели гестации)

4. Применение дексаметазона у беременных женщин с повышенным уровнем маркеров адреналовой гиперандрогении оказывает отсроченные негативные эффекты на физическое развитие, проявляющиеся в виде выраженной дисгармоничности массо-ростовых показателей детей в младшем школьном возрасте за счет увеличения частоты избытка массы тела и ожирения (р=0,04).

5. Применение дексаметазона у беременных женщин в ранние сроки гестации приводит к значимым отсроченным негативным эффектам на интеллектуальные способности у детей в младшем школьном возрасте: снижению уровня речевого развития (р = 0,005), вербально-логического мышления (p = 0,0003), сформированности произвольного внимания (р = 0,01) и способности организации, регуляции деятельности (р = 0,01).

6. Установлена статистически значимая прямая связь между показателями интеллектуального развития детей в младшем школьном возрасте и сроком начала терапии дексаметазоном у матери (r = 0,27; p = 0,004). Уровень общего интеллекта у детей, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности значимо ниже, чем у детей контрольной группы (р = 0,004; р = 0,0005 соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую распространенность классической формы ВДКН в популяции новорожденных г.Тюмень (1:8837), необходима дальнейшая реализация программы неонатального скрининга, что позволит диагностировать заболевание в неонатальном периоде, выявлять сольтеряющую форму заболевания до развития сольтеряющего криза.

2. Для уменьшения доли ложноположительных результатов скрининга у недоношенных детей целесообразно внесение в тест-бланк обязательных для заполнения параметров: срока гестации на момент родов в неделях, массы тела новорожденного. Доношенные дети с транзиторным повышением 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) по результатам скрининга нуждаются в дальнейшем динамическом наблюдении эндокринолога.

3. Изменение концентрации 17-ОНП и ДГЭА-С у беременных женщин отражает физиологические особенности стероидогенеза в этот период и не является достоверным критерием диагностики неклассической формы ВДКН. Верификация неклассических форм дефицита фермента 21- гидроксилазы у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом должна проводиться на этапе планирования беременности.

4. Назначение дексаметазона беременным с явлениями гиперандрогении и повышенным риском невынашивания беременности не улучшает репродуктивного прогноза и приводит к отсроченным не

 
Похожие работы:

«МЫЗГИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ СОЦИАЛЬНЫЕ РИСКИ МЕДИКАЛИЗАЦИИ БЕРЕМЕННОСТИ 14.02.05 – Социология медицины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата социологических наук Волгоград – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научный руководитель : доктор социологических наук,...»

«УРАЗАЛИНА САУЛЕ ЖАКСЫЛЫКОВНА СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С НИЗКИМ И СРЕДНИМ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫМ РИСКОМ 14.01.05 – Кардиология 14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные...»

«Кузнецова Наталья Владимировна ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ДИАБЕТЕ И ГРАНУЛЕМАТОЗНОМ ВОСПАЛЕНИИ 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Новосибирск – 2012 Работа выполнена в ФГБУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (Новосибирск). Научный руководитель доктор биологических наук Пальчикова Наталья Александровна...»

«КАДНИКОВ ОЛЕГ ЮРЬЕВИЧ НАДКЛЮЧИЧНАЯ БЛОКАДА КАК СПОСОБ РЕГИОНАРНОЙ АНАЛЬГЕЗИИ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА ЛОКТЕВОМ СУСТАВЕ У ДЕТЕЙ 14.01.20 - анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2010 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный...»

«Сорокина Ольга Васильевна ПОВЫШЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ЭСТЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НЕСЪЕМНЫХ МЕТАЛЛОПЛАСТМАССОВЫХ И МЕТАЛЛОКОМПОЗИТНЫХ ОРТОПЕДИЧЕСКИХ КОНСТРУКЦИЙ НА ЦЕЛЬНОЛИТОЙ ОСНОВЕ 14.01.14 – Стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2010 Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко...»

«МАКУЛОВА АНАСТАСИЯ ИВАНОВНА Клинико-лабораторные особенности и лечение ренальной острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности у новорожденных и детей первых месяцев жизни 14.01.08 – Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального...»

«Мирошниченко Лариса Аркадьевна ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ КОРРЕКЦИИ ЛЕЙКОПЕНИЙ ПРИ МИЕЛОСУПРЕССИЯХ 14.03.03 – патологическая физиология 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии Сибирского отделения РАМН Научные консультанты: доктор медицинских...»

«БОБРОВ Дмитрий Сергеевич ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕЛОМОВ ГРУДОПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЫ 14.00.22 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2009. Работа выполнена в ГОУ...»

«Князева Ирина Александровна ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ ОСАНКИ И АКТИВНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ МЫШЕЧНОГО ПЕРЕНАПРЯЖЕНИЯ У СПОРТСМЕНОВ 14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«ШААЛАЛИ ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ, ОБУСЛОВЛЕННЫМ МАЛЫМИ ФОРМАМИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2010 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова...»

«Румянцева Надежда Александровна Комплексная оценка патологического паттерна ходьбы и реабилитационных программ ее восстановления у больных в остром периоде церебрального инсульта 14.01.11 - Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по...»

«Кадиева Ирина Адильевна СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА И БИСОПРОЛОЛА НА ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ СТАБИЛЬНОСТЬ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ 14.01.04 – Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Махачкала –...»

«Ходжаев Файзуддин Махмудович ВНЕДРЕНИЕ ОБЩЕЙ ВРАЧЕБНОЙ (СЕМЕЙНОЙ) ПРАКТИКИ В ТАДЖИКИСТАНЕ: ПУТИ АКТИВИЗАЦИИ ДАЛЬНЕЙШЕГО ЕГО РАЗВИТИЯ 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2011 Работа выполнена в Республиканском учебно-клиническом центре семейной медицины Министерства здравоохранения Республики Таджикистан Научный руководитель: Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,...»

«Голоков Владислав Алексеевич ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ВЕТЕРАНОВ БОЕВЫХ ДЕЙСТВИЙ: КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 14.01.11 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2013 Работа выполнена на кафедре неврологии и психиатрии медицинского института в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северо-Восточный федеральный...»

«Солод Эдуард Иванович “ Принципы и особенности малоинвазивного остеосинтеза переломов ( клинико-экспериментальное исследование)” 14.01.15- травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук...»

«Павлов Николай Борисович ОБОСНОВАНИЕ СТРАТЕГИИ ОРГАНИЗАЦИИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ВЗРОСЛОМУ НАСЕЛЕНИЮ НА ОСНОВЕ ЕЕ ИНТЕГРАЦИИ С СИСТЕМОЙ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ НА МУНИЦИПАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.01.14 – Стоматология 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2011 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Московский государственный...»

«МЕЛЬНИК Евгений Александрович ОЦЕНКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК ЖИРОВОЙ ТКАНИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ КИСТОЗНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЧЕЛЮСТЕЙ 14.01.14 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ставрополь – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в Краснодарском Центре пародонтологии и дентальной...»

«ХАДЫРОВ Владислав Александрович ОСОБЕНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАХОВЫХ ГРЫЖ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ 14.00.35 – детская хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный...»

«ОГЛОБЛИН Александр Леонидович ПЕПТИЧЕСКИЙ СТЕНОЗИРУЮЩИЙ РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТ 14.00.27 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«КУНИЦКАЯ Виктория Игоревна ОЦЕНКА ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКОГО И ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА 14.00.14 – онкология 14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Уфа – 2009 Работа выполнена на кафедре онкологии и радиологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Уральская государственная медицинская академия дополнительного...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.